Vroege agressieve invasieve interventie voor boezemfibrilleren (EARLY-AF)

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende aritmie in de klinische praktijk en treft ongeveer 1-2% van de totale bevolking. Hedendaagse richtlijnen bevelen AAD's aan als de "eerstelijns" therapie voor het behoud van het sinusritme. Deze medicijnen hebben echter slechts een bescheiden werkzaamheid bij het handhaven van het sinusritme. Bovendien zijn deze middelen geassocieerd met significante niet-cardiale bijwerkingen, evenals de mogelijkheid van pro-aritmie, hartfalen of orgaantoxiciteit. Omgekeerd is het slagingspercentage van katheterablatie bij het handhaven van het sinusritme universeel superieur aan dat van medicamenteuze therapie wanneer AAD's niet effectief zijn geweest, gecontra-indiceerd zijn of niet kunnen worden getolereerd. Hoewel katheterablatie niet definitief is bewezen om de overleving te verbeteren, is aangetoond dat het superieur is aan AAD's voor de verbetering van symptomen, inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven.

Waarom vroege invasieve interventie overwegen? Gezien de superioriteit van ablatie ten opzichte van AAD-therapie, wordt gepostuleerd dat vroege invasieve interventie met katheterablatie een kans biedt om de progressieve pathofysiologische en anatomische veranderingen die gepaard gaan met AF een halt toe te roepen. Hoewel niet definitief is bewezen dat katheterablatie invloed heeft op de mortaliteit bij niet-geselecteerde patiënten, zijn er bepaalde patiëntengroepen (bijv. jongere patiënten, patiënten met nieuw gediagnosticeerde AF en patiënten met hartfalen) die aanzienlijk baat kunnen hebben bij ablatie. Bovendien kan vroegtijdige invasieve interventie resulteren in een aanzienlijke vermindering van het algehele gebruik van de gezondheidszorg.

Het bewijs ter ondersteuning van "eerstelijns" katheterablatie (d.w.z. als initiële therapie voorafgaand aan AAD) met radiofrequente (RF) energie is veelbelovend, maar verre van definitief. Tot op heden zijn er drie belangrijke onderzoeken uitgevoerd. De MANTRA-PAF-studie en de RAAFT-studies randomiseerden patiënten naar eerstelijns ablatie of eerstelijns AAD's. Ondanks ongelijksoortige ablatietechnieken toonden deze onderzoeken gezamenlijk een verbeterde vrijheid van terugkerende aritmie aan (37% vermindering van AF-recidief versus AAD-therapie), een verbeterde vrijheid van symptomatische AF (43% vermindering van symptomatische AF versus AAD-therapie) en een vermindering van in de totale AF-belasting (50% reductie ten opzichte van AAD-therapie). Hoewel de resultaten van deze eerdere onderzoeken suggereren dat ablatie effectiever is dan AAD-therapie als eerstelijnsbehandeling, kreeg een aanzienlijk deel van de patiënten in de interventiegroep opnieuw aritmie.

ONDERZOEKSOPZET - De studie is een multicenter prospectieve, open-label gerandomiseerde klinische studie met geblindeerde beoordeling van eindpunten. Patiënten met onbehandeld AF worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar eerstelijns antiaritmica of eerstelijns AF-ablatie met behulp van cryothermische energie. Randomisatie zal worden uitgevoerd met verborgen toewijzing met behulp van gepermuteerde blokrandomisatie volgens een door een computer gegenereerde reeks (Dacima, Montreal, Canada). Een onafhankelijke, geblindeerde statisticus zal het blokrandomisatieschema genereren. De resultaten zullen worden beoordeeld door personeel dat blind is voor de randomisatiestatus van proefpersonen.

FINANCIERING De EARLY-AF-studie wordt gefinancierd door een collegiaal getoetste subsidie ​​van het Cardiac Arrhythmia Network of Canada. Bovendien wordt de proef ondersteund door een onbeperkte subsidie ​​van Medtronic. De financieringsbronnen hebben geen rol gespeeld bij het opzetten van deze studie en zullen geen rol spelen tijdens de uitvoering, analyses, interpretatie van de gegevens of het besluit om resultaten in te dienen.

STUDIEPOPULATIE Patiënten van ≥18 jaar met symptomatisch, niet eerder behandeld AF zullen worden gescreend op geschiktheid. Ten minste 1 episode van AF moet worden gedocumenteerd op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), transtelefonische monitor (TTM) of Holter-monitor binnen 24 maanden na randomisatie.

INTERVENTIES Alle deelnemers aan de studie ondergaan de implantatie van een ICM ten behoeve van aritmiebewaking (Reveal LINQ™). De timing van het ICM-implantaat is niet later dan 24 uur na de start van de AAD ("eerstelijns" AAD-groep), en niet later dan 24 uur na de ablatieprocedure ("eerstelijns" ablatiegroep). ICM geprogrammeerde parameters zijn samengevat in Tabel 2. Deelname aan de studie is niet mogelijk zonder ICM.

Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de AAD-arm, starten binnen 1 week na randomisatie met reguliere (dagelijkse) AAD-therapie. Het gebruik van AAD-therapie zal gebaseerd zijn op de lokale klinische praktijk en volgens de door de richtlijn voorgestelde behandeling voor symptomatische patiënten met paroxismaal AF.4, 5 Voorgestelde AAD-titratie- en monitoringprotocollen zijn te vinden in bijlage E. Tijdens de titratiefase worden de ICM-gegevens zal wekelijks door het onderzoekspersoneel worden beoordeeld, waarbij de AAD-therapie geleidelijk wordt opgehoogd tot de maximaal getolereerde dosis met als doel volledige AF-onderdrukking. Bij klinische ineffectiviteit of ondraaglijke bijwerkingen wordt overgeschakeld op een tweede of derde AAD, voor zover de patiënt binnen de blankingperiode blijft. Zodra de blankingperiode is geëindigd, worden eventuele verdere wijzigingen in de AAD-therapie voor herhaling van symptomatisch of asymptomatisch AF, atriale flutter of atriale tachycardie beschouwd als een primair eindpunt.

Patiënten die gerandomiseerd zijn voor kathetercryoablatie ondergaan de procedure binnen 2 maanden na randomisatie. Ablatie kan worden uitgevoerd onder bewuste sedatie of algemene anesthesie, volgens de lokale praktijk. De 28 mm cryoballonkatheter (Arctic Front Advance, Medtronic) zal door de bestuurbare huls in de LA worden voortbewogen met een 20 mm ronde karteringskatheter met een kleine diameter die in het centrale lumen van de CB wordt ingebracht en als voerdraad wordt gebruikt. In uitzonderlijke omstandigheden kan de cryoballon van 23 mm worden gebruikt voor PV-diameters <20 mm en op basis van het oordeel van een arts. Cryoablatie met een minimale ablatieduur van 3 minuten zal worden toegepast. Laesies die de ader niet binnen 60 seconden kunnen isoleren (als real-time PV-potentiaalbewaking mogelijk is) of een temperatuur bereiken die kouder is dan minus 35oC na 60 seconden ablatie, moeten als ineffectief worden beschouwd en moeten worden beëindigd (behalve bij gewone ostia). Daarna moet de ballon en/of voerdraad worden verplaatst en moet een nieuwe laesie worden afgeleverd. Zodra PVI is bereikt, wordt een enkele "bonus"-applicatie van 3 minuten afgeleverd na de opwarmfase (tot +20oC). Mocht de bediener er niet in slagen om de PV te isoleren (uitgezonderd gewone ostia) na minimaal 3 pogingen om cryoballon aan te brengen, dan zal naar goeddunken van de bediener focale ablatie met de 8 mm cryocatheter gericht op plaatsen van LA-PV doorbraak worden toegestaan.

Posttherapeutische interventie "Blanking-periode" In overeenstemming met de consensusverklaring van deskundigen uit 2017 voor het rapporteren van resultaten in AF-ablatieonderzoeken, wordt voor beide groepen een blanking-periode van 3 maanden ingebouwd.19 De grondgedachte voor de blankingperiode na de procedure is gebaseerd op de waarneming dat vroege recidieven van aritmieën gebruikelijk zijn tijdens de eerste periode van 3 maanden na ablatie, en is gebaseerd op de veronderstelling dat niet alle vroege recidieven van atriale tachyaritmieën (AF/AFL/AT ) zal leiden tot latere recidieven en betekent als zodanig niet noodzakelijkerwijs dat de behandeling mislukt is. Dienovereenkomstig zal de "blanking-periode" van 3 maanden in de AAD-groep medicijntitratie en -optimalisatie mogelijk maken. Voor deze groep zullen de ICM-gegevens wekelijks worden beoordeeld om AAD-titratie tijdens de blankingperiode te begeleiden.

Antistolling Alle patiënten krijgen systemische antistolling op basis van het waargenomen risico op een beroerte volgens de behandelingsrichtlijnen en het oordeel van de arts. De beslissing om orale antistolling te starten zal worden genomen op basis van het risico op een beroerte volgens het CCS-algoritme. Bij patiënten jonger dan 65 jaar en met een CHADS-score van 0 kan naar goeddunken van de behandelend arts alleen aspirine of geen specifieke antitrombotische therapie worden overwogen. Voor personen ouder dan 65 jaar, of met een CHADS-score van 1 of meer, wordt OAC sterk aanbevolen. In de ablatiegroep zullen alle patiënten met een CHA2DS2-VASc ≥1 gedurende minimaal 1 maand voorafgaand aan de behandeling antistolling krijgen met orale vitamine K-antagonisten (streef-INR tussen 2-3), laagmoleculaire heparine of niet-VKA orale anticoagulantia. tot ablatie en tot minimaal 3 maanden na ablatie. Daarna kan stopzetting van orale antistolling worden overwogen bij patiënten <65 jaar en met een CHADS-score van 0 (zoals hierboven).

Minimalisering van cross-over Al het mogelijke wordt gedaan om te voorkomen dat patiënten van hun gerandomiseerde groep overstappen op de alternatieve behandelingsstrategie. Patiënten met gedocumenteerde terugkerende symptomatische aritmie kunnen echter "van behandelingsstrategie veranderen" (bijv. vormt een primair eindpunt voor de studie). Er wordt een "cross-over" gedefinieerd als de patiënt de behandelingsstrategie verandert binnen de blankingperiode of bij afwezigheid van gedocumenteerd AF.

Om patiënten "van behandelingsstrategie te veranderen" van de AAD-groep naar de ablatiegroep of vice versa, moet de symptomatische aanhoudende aritmie-recidief optreden buiten de blankingperiode. In de AAD-groep moet een recidief optreden ondanks een therapeutische dosis AAD-therapie (gedefinieerd als flecaïnide >50 mg BID, sotalol >80 mg BID, of propafenon >150 mg BID, of dronedarone 400 mg BID). Het recidief moet voldoende klinisch ernstig zijn om de uitvoering van een ablatieprocedure te rechtvaardigen, volgens de standaard klinische praktijk. Voordat een patiënt toestemming krijgt om "de behandelstrategie te veranderen", zal een onafhankelijke commissie de grondgedachte voor verandering, het medicatieprofiel (om te zorgen voor een adequate AAD-dosering) en de aritmie-episodes (die onafhankelijk zullen zijn beoordeeld door de commissie voor klinische gebeurtenissen) beoordelen. . Na deze beoordeling kan een wijziging in de behandelingsstrategie worden toegestaan ​​als aan de vooraf gespecificeerde criteria is voldaan. Als de patiënt overgaat op ablatie, dient de procedure bij voorkeur plaats te vinden na afloop van de follow-up van het onderzoek, maar kan eerder plaatsvinden op basis van klinische noodzaak. De uitgevoerde ablatieprocedure zal bij voorkeur een op een cryoballon gebaseerde PVI zijn (zoals hierboven beschreven).

BEOORDELINGEN Alle patiënten worden gevolgd gedurende minimaal 12 maanden na de indexablatieprocedure of het starten van de medicatie. Deze duur is gebaseerd op de consensusverklaring van deskundigen uit 2017 voor het rapporteren van resultaten in klinische onderzoeken naar AF-ablatie, evenals de wetenschap dat de meeste recidieven optreden tijdens het eerste jaar na ablatie.

Tabel 3 geeft een overzicht van de geplande bezoeken en procedures. Voor beide groepen zal er een week na de behandeling een telefoongesprek plaatsvinden, gevolgd door geplande bezoeken op 3, 6 en 12 maanden na de indexablatieprocedure of de start van de medicatie. Een klinische evaluatie en ECG zullen worden uitgevoerd bij elk van de geplande klinische ontmoetingen. Bij elk klinisch bezoek zal een specifiek patiëntinterview worden gehouden om symptomatische AF vast te stellen. Informatie over ziektespecifieke KvL, generieke KvL en een AF-symptomenscore zal bij elk vervolgbezoek worden beoordeeld. Daarnaast zal informatie over het gebruik van gezondheidszorgbronnen prospectief worden verzameld (opkomende acute zorgbezoeken, bezoeken aan de afdeling spoedeisende hulp, ziekenhuisopnames, cardioversies, re-ablatie en geplande/ongeplande follow-upbezoeken, en medicatiegebruik).

Automatische transmissies van de ICM zullen dagelijks worden verkregen. Daarnaast hebben we patiënten geïnstrueerd om symptomatische episodes te identificeren door middel van de patiëntactivator van de looprecorder

Primaire uitkomst - Tijd tot eerste terugkeer van symptomatische of asymptomatische AF, atriale flutter of atriale tachycardie (AF/AFL/AT) gedocumenteerd door 12-afleidingen ECG, oppervlakte-ECG-ritmestrips, 24-uurs ambulante ECG-monitor (Holter) of op ICM tussen dag 91 en 365 na AAD-initiatie of AF-ablatie.

Secundaire uitkomsten staan ​​vermeld in tabel 4 van de aanvullende bijlage. Deze uitkomsten richten zich op AF-progressie ("tijd tot eerste episode van aanhoudend AF (>7 dagen)") en AF-last ("% tijd in AF"), inclusief het onderzoeken van de relatie tussen AF-last en zorggebruik, en de relatie tussen AF belasting en HRQOL.