Chimiothérapies de désescalade versus escalade chez les patients non résécables non prétraités atteints d'un cancer colorectal métastatique (HIGH-LIGHT)
Étude randomisée de phase II évaluant l'efficacité et l'innocuité de 2 stratégies thérapeutiques associant le bevacizumab à la chimiothérapie : désescalade versus escalade chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique non résécable non prétraité
L'intensité de la réponse tumorale apparaît corrélée à la faisabilité et à la durée d'une pause thérapeutique ou d'un traitement d'entretien allégé maintenu jusqu'à progression chez des patients initialement contrôlés par une chimiothérapie dite « d'induction ». Le bevacizumab associé à une chimiothérapie cytotoxique (5-FU, irinotécan et/ou oxaliplatine) a montré qu'il était possible d'améliorer le taux de réponse tumorale et le pronostic des patients en 1ère et 2ème lignes. Avec un profil de tolérance très favorable, c'est un excellent candidat en traitement d'induction mais aussi en traitement d'entretien. Des données prospectives issues d'essais récents ont en effet démontré une amélioration de la SSP et/ou de la survie globale avec le bevacizumab en maintenance seul ou en association au 5FU (ou à la capécitabine) après une chimiothérapie d'induction (FOLFIRI ou FOLFOX + bevacizumab).
Parallèlement, le maintien de la pression anti-angiogénique après progression en 1ère ligne métastatique a démontré son bénéfice en termes de SSP et de survie globale. Le maintien du bevacizumab en 2e ligne métastatique, malgré la progression, apparaît donc comme une stratégie valable.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bourgoin-Jallieu, France, 38300
- Hopital Pierre Oudot - Service de Gastroenterologie
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Cholet, France, 49325
- Ch de Cholet - Service Maladies de L4Appareil Digestif Du Dr Kaasis
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La Roche-sur-Yon, France, 85925
- Chd Vendee - Service D'Hge
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Pringy, France, 74374
- Ch Annecy Genevois - Service Hge
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Pringy, France
- CH - Annecy Genevois
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Reims, France
- CHU Robert Debre
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Reims CEDEX, France, 51092
- Chu Robert Debre - Medecine Ambulatoire-Cancerologie
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Rouen CEDEX 01, France, 76031
- Chu Charles Nicolle - Service D'Hge
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Saint-Grégoire, France, 35768
- Hopital Prive Saint Gregoire - Service de Radiotherapie
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Saint-Malo, France, 35403
- Centre Hospitalier de St Malo - Service Hepato-Gastro-Enterologie
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Saint-Priest-en-Jarez, France, 42270
- Chu de Saint Etienne-Hopital Nord - Service Hge
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Cancer colorectal métastatique, histologiquement prouvé (sur tumeur primitive et/ou métastases)
- Métastases non résécables et non prétraitées
- BRAF de type sauvage
- Patient considéré apte à recevoir 3 lignes de chimiothérapie
- Au moins une lésion cible mesurable > 1 cm selon RECIST 1.1 (Annexe 4)
- Évaluation de la tumeur selon RECIST, réalisée 4 semaines ou moins avant la randomisation
- Âge ≥ 18 ans
- Statut de performance OMS ≤ 2 (Annexe 5)
- Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation. La cicatrisation doit être complète
- Espérance de vie supérieure à 3 mois
- Tests de laboratoire : Neutrophiles ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine > 9 g/dL
- Clairance de la créatinine > 30 mL/min (modification de la dose de capécitabine si la clairance de la créatinine < 30-50 mL/min), créatinine sérique < 1,25 x LSN
- Tests de la fonction hépatique : bilirubine < 1,25 x LSN, AST/ALT < 5 x LSN
- Les femmes en âge de procréer et les hommes (ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière administration
- Consentement éclairé signé
Critère d'exclusion:
- Patient avec un cancer colorectal potentiellement résécable ; c'est-à-dire pour qui le but de la chimiothérapie serait de rendre toutes les métastases résécables
- Patients avec métastases symptomatiques
- Patient atteint d'une maladie agressive et d'un volume tumoral important
- Ulcère gastroduodénal actif, plaie ou fracture osseuse
- Au moins une des valeurs biologiques suivantes : neutrophiles < 1 500/mm3, plaquettes < 100 000/mm3, hémoglobine < 9 g/dL, bilirubine totale > 1,5 N, phosphatase alcaline > 2,5 N (ou > 5 N en cas d'atteinte hépatique) , créatinine sérique > 1,5 N, protéinurie 24 h > 1 g
- Maladie inflammatoire chronique de l'intestin, résection extensive de l'intestin grêle
- Maladie coronarienne cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. Hypertension non contrôlée lors de la prise de médicaments chroniques
- Intervention chirurgicale abdominale ou extra-abdominale majeure (sauf biopsie diagnostique) ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement
- Traitement antérieur par un anti-angiogénique ou irinotécan
- Métastases connues ou suspectées du système nerveux central Métastases du SNC ou suspicion de métastases du SNC
- Autres tumeurs malignes antérieures de moins de 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome pré-invasif du col de l'utérus - Carcinose péritonéale macro-nodulaire
- Antécédents d'hémoptysie ≥ grade 2 (défini comme ≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant l'inclusion
- Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab ou à l'un des traitements à l'étude
- Infection active nécessitant une antibiothérapie intraveineuse en début de traitement
- Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant le début du traitement
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Participation concomitante à une autre étude clinique impliquant un médicament pendant la phase de traitement et 30 jours avant le début du traitement à l'étude
- Patient incapable de suivre un traitement médical pour des raisons géographiques, sociales, psychologiques ou juridiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras standard (stratégie d'escalade - bras A)
LV5FU2 (5FLUOROURACYLE)+avastin.
Après progression : FOLFIRI + avastin.
après la 2ème progression : FOLFOX4 (eloxatine) + avastin.
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L'acide folinique est administré IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2h. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours. Pour cette chimiothérapie de 1ère ligne, l'investigateur a le choix d'utiliser la capécitabine à la place du LV5FU2 ; dans ce cas le cycle dure 21 jours.
Autres noms:
200 mg/m² si Elvorine
Autres noms:
L'irinotécan est administré par voie IV à la dose de 180 mg/m² en 90 minutes. L'acide folinique est administré en IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2 heures, à administrer en Y en association avec l'irinotécan. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours.
Autres noms:
L'oxaliplatine est administré IV à la dose de 85 mg/m² en 120 minutes. L'acide folinique est administré en IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2 heures, à administrer en Y en association avec l'oxaliplatine. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours.
Autres noms:
Pour cette chimiothérapie de 1ère ligne, l'investigateur a le choix d'utiliser la capécitabine à la place du LV5FU2 ; dans ce cas le cycle dure 21 jours.
Autres noms:
Le bevacizumab est administré IV à la dose de 5 mg/kg en 90 min au cycle 1, puis 60 min au cycle 2 et 30 min aux cycles suivants.
Le bevacizumab est administré toutes les 2 semaines avant le début de la chimiothérapie
Autres noms:
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Expérimental: Bras expérimental (stratégie de désescalade - bras B)
(4 cycles de FOLFOXIRI (campto) + avastin et 4 cycles de FOLFIRI + avastin) est suivi d'un entretien par la capécitabine
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L'acide folinique est administré IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2h. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours. Pour cette chimiothérapie de 1ère ligne, l'investigateur a le choix d'utiliser la capécitabine à la place du LV5FU2 ; dans ce cas le cycle dure 21 jours.
Autres noms:
200 mg/m² si Elvorine
Autres noms:
L'irinotécan est administré par voie IV à la dose de 180 mg/m² en 90 minutes. L'acide folinique est administré en IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2 heures, à administrer en Y en association avec l'irinotécan. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours.
Autres noms:
L'oxaliplatine est administré IV à la dose de 85 mg/m² en 120 minutes. L'acide folinique est administré en IV à la dose de 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en perfusion de 2 heures, à administrer en Y en association avec l'oxaliplatine. Le bolus de 5FU est administré en moins de 10 minutes à 400 mg/m² (à J1). Le 5FU continu est administré en IV à la dose de 2400 mg/m² en 46h (J1 et J2). Les cycles dureront 14 jours.
Autres noms:
Pour cette chimiothérapie de 1ère ligne, l'investigateur a le choix d'utiliser la capécitabine à la place du LV5FU2 ; dans ce cas le cycle dure 21 jours.
Autres noms:
Le bevacizumab est administré IV à la dose de 5 mg/kg en 90 min au cycle 1, puis 60 min au cycle 2 et 30 min aux cycles suivants.
Le bevacizumab est administré toutes les 2 semaines avant le début de la chimiothérapie
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'objectif principal était le pourcentage de patients sans échec de la stratégie 16 mois après la randomisation.
Délai: 16 mois après la randomisation
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L'échec de la stratégie est défini par les événements suivants :
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16 mois après la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Meilleur taux de réponse (avec RECIST version 1.1)
Délai: A 16 mois
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Meilleure réponse dérivée de tous les scanners réalisés pendant le traitement et basée sur la définition RECIST 1.1 de la réponse.
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A 16 mois
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 3 ans après le début du traitement
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La survie globale a été définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion du patient et son décès (toutes causes confondues).
Pour les patients vivants, la date des dernières nouvelles a été prise en compte
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Jusqu'à 3 ans après le début du traitement
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Survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à 24 mois après la randomisation
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La survie sans progression est le temps écoulé entre l'inclusion et la première progression radiologique ou le décès (toutes causes confondues). Pour les patients vivants sans date de progression des dernières nouvelles seront prises en compte. La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles par rapport à la petite somme des diamètres observés au cours de l'étude (NADIR), ou une augmentation mesurable. augmentation d’une lésion non ciblée, ou apparition de nouvelles lésions |
jusqu'à 24 mois après la randomisation
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jean Marc PHELIP, MD-PhD, CHU St Etienne
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon
- Maladies intestinales
- Tumeurs intestinales
- Maladies rectales
- Tumeurs colorectales
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents protecteurs
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Micronutriments
- Vitamines
- Inhibiteurs de la topoisomérase I
- Antidotes
- Complexe de vitamine B
- Capécitabine
- Oxaliplatine
- Bévacizumab
- Leucovorine
- Irinotécan
- Lévoleucovorine
Autres numéros d'identification d'étude
- PRODIGE 45
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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