Deeskalations-Chemotherapien versus Eskalation bei nicht vorbehandelten, nicht resezierbaren Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (HIGH-LIGHT)
Randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von 2 therapeutischen Strategien zur Kombination von Bevacizumab mit Chemotherapie: Deeskalation versus Eskalation bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, inoperablem, metastasiertem Darmkrebs
Die Intensität des Ansprechens des Tumors scheint mit der Durchführbarkeit und der Dauer einer therapeutischen Pause oder einer reduzierten Erhaltungstherapie zu korrelieren, die bis zum Fortschreiten bei Patienten beibehalten wird, die anfänglich durch eine sogenannte „Induktions“-Chemotherapie kontrolliert wurden. Bevacizumab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie (5-FU, Irinotecan und/oder Oxaliplatin) hat gezeigt, dass es möglich ist, die Tumoransprechrate und die Patientenprognose in der 1. und 2. Linie zu verbessern. Mit einem sehr günstigen Sicherheitsprofil ist es ein ausgezeichneter Kandidat als Induktionsbehandlung und auch als Erhaltungstherapie. Prospektive Daten aus neueren Studien haben tatsächlich eine Verbesserung des PFS und/oder des Gesamtüberlebens mit einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie allein oder in Kombination mit 5FU (oder Capecitabin) nach einer Induktionschemotherapie (FOLFIRI oder FOLFOX + Bevacizumab) gezeigt.
Gleichzeitig hat die Aufrechterhaltung des anti-angiogenen Drucks nach Progression bei Erstlinien-Metastasen ihren Nutzen in Bezug auf PFS und Gesamtüberleben gezeigt. Die Bevacizumab-Erhaltung bei Metastasen der 2. Linie trotz Progression scheint daher eine gültige Strategie zu sein.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Bourgoin-Jallieu, Frankreich, 38300
- Hopital Pierre Oudot - Service de Gastroenterologie
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Cholet, Frankreich, 49325
- Ch de Cholet - Service Maladies de L4Appareil Digestif Du Dr Kaasis
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La Roche-sur-Yon, Frankreich, 85925
- Chd Vendee - Service D'Hge
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Pringy, Frankreich, 74374
- Ch Annecy Genevois - Service Hge
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Pringy, Frankreich
- CH - Annecy Genevois
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Reims, Frankreich
- CHU Robert Debre
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Reims CEDEX, Frankreich, 51092
- Chu Robert Debre - Medecine Ambulatoire-Cancerologie
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Rouen CEDEX 01, Frankreich, 76031
- Chu Charles Nicolle - Service D'Hge
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Saint-Grégoire, Frankreich, 35768
- Hopital Prive Saint Gregoire - Service de Radiotherapie
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Saint-Malo, Frankreich, 35403
- Centre Hospitalier de St Malo - Service Hepato-Gastro-Enterologie
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Saint-Priest-en-Jarez, Frankreich, 42270
- Chu de Saint Etienne-Hopital Nord - Service Hge
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Metastasierter Darmkrebs, histologisch nachgewiesen (auf Primärtumor und/oder Metastasen)
- Nicht resezierbare und nicht vorbehandelte Metastasen
- BRAF-Wildtyp
- Der Patient gilt als in der Lage, 3 Chemotherapielinien zu erhalten
- Mindestens eine messbare Zielläsion > 1 cm gemäß RECIST 1.1 (Anhang 4)
- Tumorbeurteilung gemäß RECIST, durchgeführt 4 Wochen oder weniger vor der Randomisierung
- Alter ≥ 18 Jahre
- WHO-Leistungsstatus ≤ 2 (Anhang 5)
- Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung. Die Wundheilung muss abgeschlossen sein
- Lebenserwartung über 3 Monate
- Labortests: Neutrophile ≥ 1500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3, Hämoglobin > 9 g/dL
- Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (Modifikation der Capecitabin-Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance < 30-50 ml/min), Serum-Kreatinin < 1,25 x ULN
- Leberfunktionstests: Bilirubin < 1,25 x ULN, AST/ALT < 5 x ULN
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer (die sexuelle Beziehungen zu Frauen im gebärfähigen Alter haben) müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Anwendung ohne Unterbrechung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
- Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Patient mit einem potenziell resezierbaren Darmkrebs; d.h. für die das Ziel einer Chemotherapie wäre, alle Metastasen resezierbar zu machen
- Patienten mit symptomatischen Metastasen
- Patient mit aggressiver Erkrankung und großem Tumorvolumen
- Aktives gastroduodenales Geschwür, Wunde oder Knochenbruch
- Mindestens einer der folgenden Laborwerte: Neutrophile < 1500/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3, Hämoglobin < 9 g/dL, Gesamtbilirubin > 1,5 N, alkalische Phosphatase > 2,5 N (bzw. > 5 N bei Leberbeteiligung) , Serumkreatinin > 1,5 N, 24 h Proteinurie > 1 g
- Chronisch entzündliche Darmerkrankung, ausgedehnte Resektion des Dünndarms
- Klinisch signifikante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate. Unkontrollierter Bluthochdruck während der Einnahme chronischer Medikamente
- Abdominaler oder größerer extraabdomineller chirurgischer Eingriff (außer diagnostische Biopsie) oder Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung
- Vorherige Behandlung mit einem Antiangiogenikum oder Irinotecan
- Bekannte oder vermutete Metastasierung des zentralen Nervensystems ZNS-Metastasen oder vermutete ZNS-Metastasen
- Andere frühere maligne Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren, außer Basalzellkarzinom der Haut oder präinvasives Karzinom des Gebärmutterhalses - Peritoneale makronoduläre Karzinomatose
- Vorgeschichte von Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) im Monat vor der Aufnahme
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab oder gegen eine der Studienbehandlungen
- Aktive Infektion, die zu Beginn der Behandlung intravenöse Antibiotika erfordert
- Bauchfistel, gastrointestinale Perforation, intraabdomineller Abszess oder aktive gastrointestinale Blutung in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
- Schwangere oder stillende Frauen
- Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Arzneimittel während der Behandlungsphase und 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
- Patient, der aus geografischen, sozialen, psychologischen oder rechtlichen Gründen nicht in der Lage ist, sich einer medizinischen Behandlung zu unterziehen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Standardarm (Eskalationsstrategie - Arm A)
LV5FU2 (5 FLUOROURACYL)+Avastin.
Nach Progression: FOLFIRI + Avastin.
nach der 2. Progression: FOLFOX4 (Eloxatin) + Avastin.
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Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorine) als 2-stündige Infusion verabreicht. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage. Für diese Erstlinien-Chemotherapie hat der Prüfarzt die Wahl, Capecitabin anstelle von LV5FU2 zu verwenden; in diesem Fall dauert der Zyklus 21 Tage.
Andere Namen:
200 mg/m² bei Elvorin
Andere Namen:
Irinotecan wird i.v. in einer Dosis von 180 mg/m² über 90 Minuten verabreicht. Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorine) als Infusion über 2 Stunden verabreicht, die zusammen mit Irinotecan in Y verabreicht wird. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage.
Andere Namen:
Oxaliplatin wird i.v. in einer Dosis von 85 mg/m² über 120 Minuten verabreicht. Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorin) als Infusion über 2 Stunden verabreicht, die zusammen mit Oxaliplatin in Y verabreicht wird. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage.
Andere Namen:
Für diese Erstlinien-Chemotherapie hat der Prüfarzt die Wahl, Capecitabin anstelle von LV5FU2 zu verwenden; in diesem Fall dauert der Zyklus 21 Tage.
Andere Namen:
Bevacizumab wird i.v. in einer Dosis von 5 mg/kg über 90 min in Zyklus 1, dann 60 min in Zyklus 2 und 30 min in den nachfolgenden Zyklen verabreicht.
Bevacizumab wird alle 2 Wochen vor Beginn der Chemotherapie verabreicht
Andere Namen:
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Experimental: Experimenteller Arm (Deeskalationsstrategie – Arm B)
(4 Zyklen FOLFOXIRI (campto) + Avastin und 4 Zyklen FOLFIRI + Avastin) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Capecitabin
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Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorine) als 2-stündige Infusion verabreicht. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage. Für diese Erstlinien-Chemotherapie hat der Prüfarzt die Wahl, Capecitabin anstelle von LV5FU2 zu verwenden; in diesem Fall dauert der Zyklus 21 Tage.
Andere Namen:
200 mg/m² bei Elvorin
Andere Namen:
Irinotecan wird i.v. in einer Dosis von 180 mg/m² über 90 Minuten verabreicht. Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorine) als Infusion über 2 Stunden verabreicht, die zusammen mit Irinotecan in Y verabreicht wird. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage.
Andere Namen:
Oxaliplatin wird i.v. in einer Dosis von 85 mg/m² über 120 Minuten verabreicht. Folinsäure wird i.v. in einer Dosis von 400 mg/m² (oder 200 mg/m² bei Elvorin) als Infusion über 2 Stunden verabreicht, die zusammen mit Oxaliplatin in Y verabreicht wird. Der 5-FU-Bolus wird in weniger als 10 Minuten bei 400 mg/m² (an D1) verabreicht. Das kontinuierliche 5FU wird IV in einer Dosis von 2400 mg/m² über 46 Stunden (D1 und D2) verabreicht. Die Zyklen dauern 14 Tage.
Andere Namen:
Für diese Erstlinien-Chemotherapie hat der Prüfarzt die Wahl, Capecitabin anstelle von LV5FU2 zu verwenden; in diesem Fall dauert der Zyklus 21 Tage.
Andere Namen:
Bevacizumab wird i.v. in einer Dosis von 5 mg/kg über 90 min in Zyklus 1, dann 60 min in Zyklus 2 und 30 min in den nachfolgenden Zyklen verabreicht.
Bevacizumab wird alle 2 Wochen vor Beginn der Chemotherapie verabreicht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Das primäre Ziel war der Prozentsatz der Patienten ohne Versagen der Strategie 16 Monate nach der Randomisierung.
Zeitfenster: 16 Monate nach der Randomisierung
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Das Scheitern der Strategie wird durch folgende Ereignisse definiert:
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16 Monate nach der Randomisierung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Beste Rücklaufquote (mit RECIST Version 1.1)
Zeitfenster: Mit 16 Monaten
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Das beste Ansprechen wurde aus allen während der Behandlung durchgeführten CT-Scans abgeleitet und basiert auf der RECIST 1.1-Definition des Ansprechens.
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Mit 16 Monaten
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre nach Behandlungsbeginn
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Das Gesamtüberleben wurde als die Zeit vom Datum der Aufnahme des Patienten bis zum Tod des Patienten (alle Todesursachen) definiert.
Bei lebenden Patienten wurde das Datum der letzten Nachrichten berücksichtigt
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Bis zu 3 Jahre nach Behandlungsbeginn
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: bis zu 24 Monate nach der Randomisierung
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Das progressionsfreie Überleben ist die Zeit vom Einschluss bis zur ersten radiologischen Progression oder dem Tod (alle Ursachen). Bei Patienten, die ohne Progression leben, wird das Datum der letzten Nachrichten berücksichtigt. Das Fortschreiten wird mithilfe der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1) als 20-prozentiger Anstieg der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen im Vergleich zur kleinen Summe der während der Studie beobachteten Durchmesser (NADIR) oder als messbarer Wert definiert Zunahme einer nicht zielgerichteten Läsion oder Auftreten neuer Läsionen |
bis zu 24 Monate nach der Randomisierung
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Jean Marc PHELIP, MD-PhD, CHU St Etienne
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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- Antimetaboliten, antineoplastisch
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- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Mittel
- Wuchsstoffe
- Wachstumshemmer
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- Topoisomerase I-Inhibitoren
- Gegenmittel
- Vitamin B-Komplex
- Capecitabin
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- Irinotecan
- Levoleucovorin
Andere Studien-ID-Nummern
- PRODIGE 45
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