Lymphocytes T (LT) exprimant iCASP9 et ΔCD19 dans la transplantation hématopoïétique allogénique. (Side_by_Cide)
Utilisation de lymphocytes T génétiquement modifiés exprimant le gène inductible de la caspase humaine 9 (iCASP9) et le gène de sélection ΔCD19 dans la transplantation hématopoïétique allogénique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La transplantation hématopoïétique peut entraîner des complications graves, notamment la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).
La déplétion en lymphocytes T du greffon de moelle osseuse est capable de prévenir la GvHD, tout en augmentant le risque de rejet et en réduisant l'effet antileucémique du greffon (greffon contre leucémie, GvL). Dans une étude précédente, les chercheurs ont montré que le transfert ex vivo du gène suicide de la thymidine kinase de l'herpès simplex (HSV-TK) dans les lymphocytes T du greffon avant la réinjection n'était pas associé à une toxicité immédiate, tout en permettant la recirculation prolongée des protéines génétiquement modifiées. (GMC) et contrôle de la GvHD induite par le ganciclovir (GCV). De plus, cette étude a révélé l'existence de GMC résistants au GCV, une immunodéficience des cellules transduites, ainsi qu'un risque accru de maladie lymphoproliférative induite par le virus d'Epstein-Barr (EBV). Pour surmonter ces difficultés, les chercheurs ont amélioré la méthodologie de production de GMC en utilisant un nouveau vecteur (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19) dont le gène de susceptibilité était d'origine humaine et associé à un marqueur de surface humain (non fonctionnel) permettant le processus de sélection cellulaire. . De plus, la démonstration que la GvHD induite dans ce contexte pouvait être contrôlée par l'administration de GCV seul a conduit à augmenter significativement le nombre de lymphocytes T génétiquement modifiés administrés et à omettre la prophylaxie de la GvHD par la cyclosporine.
Cette étude de phase I inclura 12 patients et sera menée selon la méthode d'escalade de dose (2.10e6, 5.10e6 et 10.10e6 GMC/kg respectivement pour les niveaux I, II & III). Le GMC sera préparé au Laboratoire de Génie Cellulaire et Tissulaire (département des médicaments de thérapie innovante) de l'Etablissement Français du Sang (EFS) à Besançon, France, et envoyé au service de transplantation.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Besançon, France, 25000
- Chu Jean Minjoz
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients adultes âgés de ≤ 55 ans (40 < âge ≤ 55 ans) ;
- Patients candidats à une allogreffe myéloablative de moelle osseuse : leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de novo ou secondaire et leucémie aiguë myéloblastique (LAM) en rémission complète (RC) ≥ 1 ; la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique ou en échappement aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ; syndrome myélodysplasique (SMD) avec int-2 ou score IPSS élevé (score IPSS, avec blastose médullaire > 10 %) ; lymphome non hodgkinien malin chimiosensible (MNHL) en RC ou en rémission partielle (RP) >2 ; maladie de Hodgkin chimiosensible en RC ou PR >2 ; leucémie lymphoïde chronique (LLC) chimiosensible en RC ou PR > 2 ; myélome chimiosensible en RC ou PR ≥2 ;
- À haut risque de GvHD : le risque de GvHD est considéré comme élevé et le patient est donc éligible à l'étude, si le receveur est > 40 ans, ou si le donneur est une femme et le receveur un homme, quel que soit leur âge ;
- indice de Karnofsky > 70 % ou indice de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ≥ 2 ;
- Conditions cliniques stables et espérance de vie > 3 mois ;
- Absence de maladie organique contre-indiquant la transplantation
- Disponibilité d'un donneur génotypiquement identique, âgé de plus de 18 ans, ayant donné son consentement et ne présentant aucune contre-indication au don de moelle osseuse sous anesthésie générale et aux procédures d'aphérèse requises ;
- Consentement éclairé écrit du donneur et du patient.
Critère d'exclusion:
- Âge <40 ans ou > 55 ans
- Maladie organique contre-indiquant l'utilisation du conditionnement myéloablatif
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématologiques (GCSH);
- Antécédents de GCSH autologue <1 an avant la date de la GCSH allogénique prévue ;
- Localisation neurologique de l'hémopathie justifiant la transplantation ;
- Femme enceinte ou allaitante ;
- Sérologie VIH positive ;
- Sérologie hépatite B ou hépatite C positive (sauf statut post-vaccinal hépatite B) ;
- Absence de consentement éclairé du receveur ou du donneur ;
- Incapacité à respecter les instructions du protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: LT icasp9 ΔCD19 (cohorte1)
Injection de lymphocytes T iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 et 10.10e6 Gene Modified Cells (GMC)/kg).
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Injection intraveineuse des lymphocytes T armés du gène suicide iCASP9
Autres noms:
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Expérimental: LT iCASP9 ΔCD19 & GvHD (cohorte 2)
Injection de lymphocytes T iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 et 10.10e6 GMC/kg).
Les patients qui développent une GVHD après l'administration de cellules génétiquement modifiées (GMC) seront traités avec un médicament dimérisant (AP1903)
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Injection intraveineuse des lymphocytes T armés du gène suicide iCASP9
Autres noms:
Le médicament AP1903 sera administré à la dose de 0,4 mg/kg par voie intraveineuse dans les deux cas suivants :
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse GvHD au dimérisant AP1903
Délai: 72 heures après l'administration de Dimerizer AP1903
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Disparition des signes cliniques de GvHD
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72 heures après l'administration de Dimerizer AP1903
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Reconstitution hématopoïétique (Sang)
Délai: 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Formule sanguine complète et phénotypage des cellules sanguines (lymphocytes T & B, cellules tueuses naturelles (NK), cellules polynucléaires...) La reconstitution hématopoïétique sera évaluée lorsque le pourcentage de cellules sanguines atteindra des valeurs de compte normales. |
1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Greffe hématopoïétique (moelle osseuse)
Délai: 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Analyse de frottis de moelle osseuse. La greffe hématopoïétique sera évaluée lorsque la proportion de cellules de moelle atteindra des valeurs de compte normales. |
1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Greffe hématopoïétique (chimérisme)
Délai: 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Analyse du chimérisme par mesure quantitative (mesure du % de cellules donneuses et receveuses) Le chimérisme complet sera évalué lorsque le chimérisme atteindra 100 % du profil du donneur. |
1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Infections post-transplantation
Délai: 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Le suivi des infections post-transplantation sera étudié par l'analyse de la fréquence des événements infectieux. (nombre d'événements d'infection par patients et/ou fréquence) |
1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Effet GvL
Délai: 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Analyse de la maladie résiduelle moléculaire (MRM) des marqueurs biologiques de la maladie hématologique initiale soit par biologie moléculaire et/ou cytométrie en flux. L'effet GvL sera évalué par l'évaluation de la diminution de la charge tumorale initiale. |
1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU de Besançon
- Chaise d'étude: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Chaise d'étude: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- N/2000/39-B
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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