Linfocitos T (LT) que expresan iCASP9 y ΔCD19 en trasplante hematopoyético alogénico. (Side_by_Cide)
Uso de linfocitos T modificados genéticamente que expresan el gen de la caspasa 9 humana inducible (iCASP9) y el gen de selección ΔCD19 en el trasplante hematopoyético alogénico.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El trasplante hematopoyético puede dar lugar a complicaciones graves, en particular la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
La depleción de linfocitos T del injerto de médula ósea es capaz de prevenir la EICH, al mismo tiempo que aumenta el riesgo de rechazo y reduce el efecto antileucémico del injerto (injerto contra leucemia, GvL). En un estudio anterior, los investigadores demostraron que la transferencia ex vivo del gen suicida de la timidina quinasa del Herpes simplex (HSV-TK) a los linfocitos T del injerto antes de la reinyección no se asoció con una toxicidad inmediata, al tiempo que permitía la recirculación prolongada de genes genéticamente modificados. (GMC) y control de GvHD inducida por ganciclovir (GCV). Además, este estudio reveló la existencia de GMC resistentes a GCV, una inmunodeficiencia de las células transducidas, así como un mayor riesgo de enfermedad linfoproliferativa inducida por el virus de Epstein-Barr (EBV). Para superar estas dificultades, los investigadores mejoraron la metodología de producción de GMC utilizando un nuevo vector (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19) cuyo gen de susceptibilidad era de origen humano y estaba asociado a un marcador de superficie humano (no funcional) que permitía el proceso de selección celular . Además, la demostración de que la GvHD inducida en este entorno podría controlarse mediante la administración de GCV solo condujo a un aumento significativo de la cantidad de linfocitos T genéticamente modificados administrados y a la omisión de la profilaxis de la GvHD con ciclosporina.
Este estudio de fase I incluirá 12 pacientes y se llevará a cabo de acuerdo con el método de escalada de dosis (2.10e6, 5.10e6 y 10.10e6 GMC/kg respectivamente para los niveles I, II y III). El GMC se preparará en el Laboratorio de Ingeniería de Células y Tejidos (departamento de medicamentos de terapia avanzada) del centro de sangre francés (EFS) en Besançon, Francia, y se enviará al departamento de trasplantes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Eric DECONINCK, MD, PhD, HDR
- Número de teléfono: +33381668404
- Correo electrónico: edeconinck@chu-besancon.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Fabrice LAROSA, MD
- Número de teléfono: +33381668411
- Correo electrónico: flarosa@chu-besancon.fr
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia, 25000
- Reclutamiento
- CHU Jean Minjoz
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes adultos de ≤55 años (40< edad ≤55 años);
- Pacientes candidatos a trasplante alogénico mieloablativo de médula ósea: leucemia linfoblástica aguda (LLA) de novo o secundaria y leucemia mieloblástica aguda (LMA) en remisión completa (RC) ≥1; leucemia mieloide crónica (CML) en fase crónica o en escape de inhibidores de tirosina quinasa; síndrome mielodisplásico (MDS) con int-2 o Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico alto (puntuación IPSS, con blastosis medular >10%); linfoma no Hodgkin maligno quimiosensible (MNHL) en RC o remisión parcial (RP) >2; enfermedad de Hodgkin quimiosensible en RC o PR >2; leucemia linfoide crónica (LLC) quimiosensible en RC o PR >2; mieloma quimiosensible en RC o PR ≥2;
- En alto riesgo de EICH: el riesgo de EICH se considera alto y, por lo tanto, el paciente elegible para el estudio, si el receptor es> 40 años, o si el donante es una mujer y el receptor un hombre, independientemente de su edad;
- índice de Karnofsky >70% o índice de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ≥2;
- Condiciones clínicas estables y esperanza de vida >3 meses;
- Ausencia de enfermedad orgánica que contraindique el trasplante
- Disponibilidad de donante genotípicamente idéntico, mayor de 18 años, que haya dado su consentimiento y no presente contraindicaciones para la donación de médula ósea bajo anestesia general y para los procedimientos de aféresis requeridos;
- Consentimiento informado por escrito del donante y del paciente.
Criterio de exclusión:
- Edad < 40 años o > 55 años
- Enfermedad orgánica que contraindica la utilización de acondicionamiento mieloablativo
- Historia del trasplante alogénico de células madre hematológicas (TPH);
- Antecedentes de HSCT autólogo <1 año antes de la fecha del HSCT alogénico programado;
- Localización neurológica de la hemopatía que justifica el trasplante;
- Mujer embarazada o lactante;
- serología VIH positiva;
- Serología positiva de hepatitis B o hepatitis C (excepto el estado de hepatitis B posvacunal);
- Ausencia de consentimiento informado del receptor o donante;
- Incapacidad para cumplir con las instrucciones del protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: LT icasp9 ΔCD19 (cohorte1)
Inyección de linfocitos T iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 y 10.10e6 Células modificadas genéticamente (GMC)/kg).
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Inyección intravenosa de linfocitos T armados con el gen suicida iCASP9
Otros nombres:
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Experimental: LT iCASP9 ΔCD19 y EICH (cohorte 2)
Inyección de linfocitos T iCASP9 ΔCD19 (2,10e6, 5,10e6 y 10,10e6 GMC/kg).
Los pacientes que desarrollen EICH después de la administración de células modificadas genéticamente (GMC) serán tratados con un fármaco dimerizante (AP1903)
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Inyección intravenosa de linfocitos T armados con el gen suicida iCASP9
Otros nombres:
El fármaco AP1903 se administrará a dosis de 0,4 mg/kg por vía intravenosa en los dos casos siguientes:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuesta de GvHD al dimerizador AP1903
Periodo de tiempo: 72 horas después de la administración de Dimerizer AP1903
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Desaparición de los signos clínicos de la EICH
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72 horas después de la administración de Dimerizer AP1903
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reconstitución hematopoyética (Sangre)
Periodo de tiempo: 1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Hemograma completo y fenotipado de células sanguíneas (linfocitos T y B, células asesinas naturales (NK), células polinucleares...) La reconstitución hematopoyética se evaluará cuando el % de células sanguíneas alcance valores de cuenta normales. |
1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Injerto hematopoyético (médula ósea)
Periodo de tiempo: 1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Análisis de frotis de médula ósea. El injerto hematopoyético se evaluará cuando la proporción de células de la médula alcance valores de cuenta normales. |
1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Injerto hematopoyético (quimerismo)
Periodo de tiempo: 1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Análisis de quimerismo por medición cuantitativa (medida del % de células donantes y receptoras) El quimerismo completo se evaluará cuando el quimerismo alcance el 100 % del perfil del donante. |
1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Infecciones post trasplante
Periodo de tiempo: 1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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El seguimiento de las infecciones postrasplante se estudiará mediante el análisis de la frecuencia de los eventos de infección. (número de eventos de infección por pacientes y/o frecuencia) |
1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Efecto GvL
Periodo de tiempo: 1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Análisis de enfermedad residual molecular (MRD) de marcadores biológicos de la enfermedad hematológica inicial ya sea por biología molecular y/o citometría de flujo. El efecto GvL se evaluará mediante la evaluación de la disminución de la carga tumoral inicial. |
1 mes, 3 meses, 6 meses y 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU de Besançon
- Silla de estudio: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Silla de estudio: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- N/2000/39-B
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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