Linfociti T (LT) che esprimono iCASP9 e ΔCD19 nel trapianto ematopoietico allogenico. (Side_by_Cide)
Uso di linfociti T geneticamente modificati che esprimono il gene della caspasi 9 umana inducibile (iCASP9) e il gene di selezione ΔCD19 nel trapianto emopoietico allogenico.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il trapianto emopoietico può causare gravi complicazioni, in particolare la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD).
La deplezione dei linfociti T dell'innesto di midollo osseo è in grado di prevenire la GvHD, aumentando il rischio di rigetto e riducendo l'effetto antileucemico dell'innesto (innesto contro leucemia, GvL). In uno studio precedente, i ricercatori hanno dimostrato che il trasferimento ex vivo del gene suicida della timidina chinasi dell'herpes simplex (HSV-TK) nei linfociti T dell'innesto prima della reiniezione non era associato a tossicità immediata, pur consentendo il ricircolo prolungato di cellule geneticamente modificate cellule (GMC) e controllo della GvHD indotta da ganciclovir (GCV). Inoltre, questo studio ha rivelato l'esistenza di GMC resistenti a GCV, un'immunodeficienza delle cellule trasdotte, nonché un aumento del rischio di malattia linfoproliferativa indotta dal virus di Epstein-Barr (EBV). Per superare queste difficoltà, i ricercatori hanno migliorato la metodologia di produzione di GMC utilizzando un nuovo vettore (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19) il cui gene di suscettibilità era di origine umana e associato a un marcatore di superficie umano (non funzionale) che consente il processo di selezione cellulare . Inoltre, la dimostrazione che la GvHD indotta in questo contesto potrebbe essere controllata dalla sola somministrazione di GCV ha portato ad aumentare significativamente il numero di linfociti T geneticamente modificati somministrati e ad omettere la profilassi con ciclosporina della GvHD.
Questo studio di fase I includerà 12 pazienti e sarà condotto secondo il metodo di aumento della dose (2.10e6, 5.10e6 e 10.10e6 GMC / kg rispettivamente per i livelli I, II e III). GMC sarà preparato nel laboratorio di ingegneria cellulare e tissutale (dipartimento di prodotti medicinali per terapie avanzate) del centro francese del sangue (EFS) a Besançon, in Francia, e inviato al dipartimento di trapianti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Besançon, Francia, 25000
- Chu Jean Minjoz
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti adulti di età ≤55 anni (40<età ≤55 anni);
- Pazienti candidati a trapianto di midollo osseo allogenico mieloablativo: leucemia linfoblastica acuta de novo o secondaria (ALL) e leucemia mieloblastica acuta (AML) in remissione completa (CR) ≥1; leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica o in fuga dagli inibitori della tirosina chinasi; sindrome mielodisplastica (MDS) con sistema di punteggio prognostico internazionale int-2 o alto (punteggio IPSS, con blastosi midollare >10%); linfoma non-Hodgkin maligno chemiosensibile (MNHL) in CR o remissione parziale (PR) >2; malattia di Hodgkin chemiosensibile in CR o PR >2; leucemia linfoide cronica (LLC) chemiosensibile in CR o PR >2; mieloma chemiosensibile in CR o PR ≥2;
- Ad alto rischio per GvHD: il rischio per GvHD è considerato alto e il paziente quindi eleggibile per lo studio, se il ricevente ha >40 anni, o se il donatore è una donna e il ricevente un uomo, indipendentemente dalla loro età;
- Indice di Karnofsky >70% o indice dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ≥2;
- Condizioni cliniche stabili e aspettativa di vita >3 mesi;
- Assenza di malattia organica che controindica il trapianto
- Disponibilità di un donatore genotipicamente identico, di età >18 anni, che abbia dato il consenso e non presenti controindicazioni alla donazione di midollo osseo in anestesia generale e alle necessarie procedure di aferesi;
- Consenso informato scritto del donatore e del paziente.
Criteri di esclusione:
- Età <40 anni o > 55 anni
- Malattia organica che controindica l'utilizzo del condizionamento mieloablativo
- Storia del trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche (HSCT);
- Storia di trapianto autologo <1 anno prima della data del trapianto allogenico programmato;
- Localizzazione neurologica dell'emopatia che giustifica il trapianto;
- Donna incinta o che allatta;
- Sierologia HIV positiva;
- Sierologia positiva per epatite B o epatite C (ad eccezione dello stato di epatite B post-vaccinale);
- Assenza di consenso informato da parte del ricevente o del donatore;
- Incapacità di aderire alle istruzioni del protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: LT icasp9 ΔCD19 (coorte1)
Iniezione di linfociti T iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 e 10.10e6 cellule geneticamente modificate (GMC)/kg).
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Iniezione endovenosa dei linfociti T armati con il gene suicida iCASP9
Altri nomi:
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Sperimentale: LT iCASP9 ΔCD19 e GvHD (coorte2)
Linfociti T iniettabili iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 e 10.10e6 GMC/kg).
I pazienti che sviluppano GVHD dopo la somministrazione di cellule geneticamente modificate (GMC) saranno trattati con farmaco dimerizzatore (AP1903)
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Iniezione endovenosa dei linfociti T armati con il gene suicida iCASP9
Altri nomi:
Il farmaco AP1903 verrà somministrato alla dose di 0,4 mg/kg per via endovenosa nei due seguenti casi:
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risposta GvHD a Dimerizer AP1903
Lasso di tempo: 72 ore dopo la somministrazione di Dimerizer AP1903
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Scomparsa dei segni clinici di GvHD
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72 ore dopo la somministrazione di Dimerizer AP1903
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Ricostituzione emopoietica (sangue)
Lasso di tempo: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Emocromo completo e fenotipizzazione delle cellule del sangue (linfociti T e B, cellule natural killer (NK), cellule polinucleate...) La ricostituzione emopoietica sarà valutata quando la % di cellule del sangue raggiunge valori normali. |
1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Attecchimento ematopoietico (midollo osseo)
Lasso di tempo: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Analisi dello striscio di midollo osseo. L'attecchimento emopoietico sarà valutato quando la proporzione di cellule midollari raggiunge valori normali. |
1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Attecchimento emopoietico (chimerismo)
Lasso di tempo: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Analisi del chimerismo mediante misurazione quantitativa (misura della % di cellule donatrici e riceventi) Il chimerismo completo sarà valutato quando chimerim raggiungerà il 100% del profilo del donatore. |
1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Infezioni post trapianto
Lasso di tempo: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Il monitoraggio delle infezioni post-trapianto sarà studiato mediante l'analisi della frequenza degli eventi infettivi. (numero di eventi di infezione per pazienti e/o frequenza) |
1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Effetto GvL
Lasso di tempo: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Analisi della malattia molecolare residua (MRD) dei marcatori biologici della malattia ematologica iniziale mediante biologia molecolare e/o citometria a flusso. L'effetto GvL sarà valutato valutando la diminuzione del carico tumorale iniziale. |
1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 1 anno
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU de Besançon
- Cattedra di studio: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Cattedra di studio: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- N/2000/39-B
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