Т-лимфоциты (LT), экспрессирующие iCASP9 и ΔCD19, при аллогенной гемопоэтической трансплантации. (Side_by_Cide)
Использование генетически модифицированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих индуцируемый ген каспазы 9 человека (iCASP9) и селекционный ген ΔCD19, в аллогенной гемопоэтической трансплантации.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Гемопоэтическая трансплантация может привести к серьезным осложнениям, в частности к реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
Истощение трансплантата костного мозга по Т-лимфоцитам способно предотвратить РТПХ, повышая при этом риск отторжения и снижая антилейкемический эффект трансплантата (трансплантат против лейкемии, GvL). В предыдущем исследовании исследователи показали, что перенос ex vivo суицидного гена тимидинкиназы Herpes simplex (HSV-TK) в Т-лимфоциты трансплантата до повторной инъекции не был связан с немедленной токсичностью, в то же время допуская длительную рециркуляцию генетически модифицированных клетки (GMC) и контроль индуцированной GvHD ганцикловиром (GCV). Кроме того, это исследование выявило наличие GMC, устойчивых к GCV, иммунодефицит трансдуцированных клеток, а также повышенный риск развития лимфопролиферативного заболевания, вызванного вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Чтобы преодолеть эти трудности, исследователи улучшили методологию получения GMC, используя новый вектор (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19), чей ген восприимчивости был человеческого происхождения и связан с человеческим поверхностным маркером (нефункциональным), что позволяет проводить процесс клеточной селекции. . Более того, демонстрация того, что индуцированная РТПХ в этих условиях может контролироваться введением только GCV, привела к значительному увеличению числа вводимых генетически модифицированных Т-лимфоцитов и исключению циклоспориновой профилактики РТПХ.
Это исследование фазы I будет включать 12 пациентов и будет проводиться в соответствии с методом повышения дозы (2,10–6, 5,10–6 и 10,10–6 GMC/кг соответственно для уровней I, II и III). GMC будет подготовлен в Лаборатории клеточной и тканевой инженерии (отдел лекарственных средств передовой терапии) Французского центра крови (EFS) в Безансоне, Франция, и отправлен в отделение трансплантации.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Besançon, Франция, 25000
- Chu Jean Minjoz
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Взрослые пациенты в возрасте ≤55 лет (40<возраст ≤55 лет);
- Пациенты, являющиеся кандидатами на миелоаблативную аллогенную трансплантацию костного мозга: de novo или вторичный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) в полной ремиссии (ПР) ≥1; хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе или при избегании ингибиторов тирозинкиназы; миелодиспластический синдром (МДС) с int-2 или высокой Международной прогностической системой оценки (балл IPSS, с медуллярным бластозом> 10%); химиочувствительная злокачественная неходжкинская лимфома (MNHL) при CR или частичной ремиссии (PR) >2; химиочувствительная болезнь Ходжкина при CR или PR >2; химиочувствительный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) при CR или PR >2; химиочувствительная миелома при CR или PR ≥2;
- При высоком риске РТПХ: риск РТПХ считается высоким, и пациент, таким образом, подходит для исследования, если реципиент старше 40 лет или если донором является женщина, а реципиентом мужчина, независимо от их возраста;
- индекс Карновского >70% или индекс Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≥2;
- Стабильное клиническое состояние и ожидаемая продолжительность жизни >3 мес;
- Отсутствие органического заболевания, противопоказающего трансплантацию
- Наличие генотипически идентичного донора в возрасте >18 лет, давшего согласие и не имеющего противопоказаний к донорству костного мозга под общим наркозом и необходимым процедурам афереза;
- Письменное информированное согласие донора и пациента.
Критерий исключения:
- Возраст <40 лет или > 55 лет
- Органическое заболевание, противопоказывающее использование миелоаблативного кондиционирования
- История аллогенной гематологической трансплантации стволовых клеток (ТГСК);
- История аутологичной ТГСК <1 года до запланированной аллогенной ТГСК;
- Неврологическая локализация гемопатии, оправдывающая трансплантацию;
- Беременная или кормящая женщина;
- Положительная серология ВИЧ;
- Положительная серология гепатита В или гепатита С (за исключением поствакцинального статуса гепатита В);
- Отсутствие информированного согласия реципиента или донора;
- Неспособность придерживаться инструкций протокола.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LT icasp9 ΔCD19 (когорта 1)
Инъекции Т-лимфоцитов iCASP9 ΔCD19 (2,10е6, 5,10е6 и 10,10е6 генно-модифицированных клеток (GMC)/кг).
|
Внутривенная инъекция Т-лимфоцитов, вооруженных суицидным геном iCASP9.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: LT iCASP9 ΔCD19 и GvHD (когорта 2)
Инъекция Т-лимфоцитов iCASP9 ΔCD19 (2,10е6, 5,10е6 и 10,10е6 ГМК/кг).
Пациентов, у которых развилась РТПХ после введения генно-модифицированных клеток (GMC), будут лечить препаратом-димеризатором (AP1903).
|
Внутривенная инъекция Т-лимфоцитов, вооруженных суицидным геном iCASP9.
Другие имена:
Препарат AP1903 будет вводиться в дозе 0,4 мг/кг внутривенно в двух следующих случаях:
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Реакция GvHD на Dimerizer AP1903
Временное ограничение: Через 72 часа после введения Dimerizer AP1903
|
Исчезновение клинических признаков РТПХ
|
Через 72 часа после введения Dimerizer AP1903
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Гемопоэтическое восстановление (кровь)
Временное ограничение: 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Общий анализ крови и фенотипирование клеток крови (T- и B-лимфоциты, клетки естественных киллеров (NK), полинуклеарные клетки...) Восстановление кроветворения будет оцениваться, когда % клеток крови достигнет нормальных значений счета. |
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
|
Кроветворный трансплантат (костный мозг)
Временное ограничение: 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Анализ мазка костного мозга. Приживление гемопоэза будет оцениваться, когда доля клеток костного мозга достигнет нормальных значений. |
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
|
Кроветворное приживление (химеризм)
Временное ограничение: 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Анализ химеризма путем количественного измерения (измерение % донорских и реципиентных клеток) Полный химеризм будет оцениваться, когда химерим достигнет 100% профиля донора. |
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
|
Инфекции после трансплантации
Временное ограничение: 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Мониторинг инфекций после трансплантации будет изучаться путем анализа частоты событий инфекции. (количество случаев инфицирования у пациентов и/или частота) |
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
|
GvL-эффект
Временное ограничение: 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Молекулярно-остаточное заболевание (MRD) анализ биологических маркеров начального гематологического заболевания с помощью молекулярной биологии и/или проточной цитометрии. Эффект GvL будет оцениваться путем оценки снижения исходной опухолевой нагрузки. |
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU de Besançon
- Учебный стул: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Учебный стул: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- N/2000/39-B
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .