Linfócitos T (LT) Expressando iCASP9 e ΔCD19 em Transplante Alogênico Hematopoiético. (Side_by_Cide)
Uso de Linfócitos T Geneticamente Modificados que Expressam o Gene da Caspase 9 Humana Induzível (iCASP9) e o Gene de Seleção ΔCD19 no Transplante Alogênico Hematopoiético.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O transplante hematopoiético pode resultar em complicações graves, principalmente na doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD).
A depleção de linfócitos T do enxerto de medula óssea é capaz de prevenir GvHD, ao mesmo tempo em que aumenta o risco de rejeição e reduz o efeito antileucêmico do enxerto (enxerto versus leucemia, GvL). Em um estudo anterior, os pesquisadores mostraram que a transferência ex vivo do gene suicida da timidina quinase do Herpes simplex (HSV-TK) para os linfócitos T do enxerto antes da reinjeção não estava associada à toxicidade imediata, permitindo a recirculação prolongada de agentes geneticamente modificados células (GMC) e controle de GvHD induzida por ganciclovir (GCV). Além disso, este estudo revelou a existência de GMC resistente ao GCV, uma imunodeficiência de células transduzidas, bem como um risco aumentado de doença linfoproliferativa induzida pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Para superar essas dificuldades, os pesquisadores aprimoraram a metodologia de produção de GMC usando um novo vetor (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19) cujo gene de suscetibilidade era de origem humana e associado a um marcador de superfície humana (não funcional) possibilitando o processo de seleção celular . Além disso, a demonstração de que o GvHD induzido neste cenário poderia ser controlado pela administração de GCV sozinho levou a aumentar significativamente o número de linfócitos T geneticamente modificados administrados e omitir a profilaxia com ciclosporina do GvHD.
Este estudo de fase I incluirá 12 pacientes e será conduzido de acordo com o método de escalonamento de dose (2,10e6, 5,10e6 e 10,10e6 GMC/kg, respectivamente, para os níveis I, II e III). O GMC será preparado no Laboratório de Engenharia Celular e Tecidual (departamento de medicamentos de terapia avançada) do hemocentro francês (EFS) em Besançon, França, e enviado ao departamento de transplantes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Besançon, França, 25000
- Chu Jean Minjoz
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes adultos com idade ≤55 anos (40< idade ≤55 anos);
- Pacientes candidatos a transplante alogênico mieloablativo de medula óssea: leucemia linfoblástica aguda (LLA) de novo ou secundária e leucemia mieloblástica aguda (LMA) em remissão completa (CR) ≥1; leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica ou em fuga de inibidores de tirosina quinase; síndrome mielodisplásica (SMD) com int-2 ou alto Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (pontuação IPSS, com blastose medular >10%); linfoma não-Hodgkin maligno quimiossensível (LMNH) em RC ou remissão parcial (PR) >2; doença de Hodgkin quimiossensível em CR ou PR >2; leucemia linfoide crônica (LLC) quimiossensível em RC ou RP >2; mieloma quimiossensível em CR ou PR ≥2;
- Em alto risco para GvHD: o risco para GvHD é considerado alto e o paciente assim elegível para o estudo, se o receptor tiver >40 anos, ou se o doador for uma mulher e o receptor um homem, independentemente da idade;
- índice de Karnofsky >70% ou índice da Organização Mundial da Saúde (OMS) ≥2;
- Condições clínicas estáveis e expectativa de vida >3 meses;
- Ausência de doença orgânica que contraindique o transplante
- Disponibilidade de doador genotipicamente idêntico, com idade >18 anos, que tenha dado consentimento e não apresente contra-indicações para a doação de medula óssea sob anestesia geral e para os procedimentos de aférese necessários;
- Consentimento informado por escrito do doador e do paciente.
Critério de exclusão:
- Idade <40 anos ou > 55 anos
- Doença orgânica contra-indicando o uso de condicionamento mieloablativo
- Histórico de Transplante Alogênico de Células Tronco Hematológicas (TCTH);
- História de TCTH autólogo <1 ano anterior à data do TCTH alogênico agendado;
- Localização neurológica da hemopatia justificando o transplante;
- Mulher grávida ou amamentando;
- sorologia positiva para HIV;
- Sorologia positiva para hepatite B ou hepatite C (exceto para hepatite B pós-vacinal);
- Ausência de consentimento informado do receptor ou doador;
- Incapacidade de aderir às instruções do protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: LT icasp9 ΔCD19 (coorte1)
Injeção de linfócitos T iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 e 10.10e6 Gene Modified Cells (GMC)/kg).
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Injeção intravenosa dos linfócitos T armados com o gene suicida iCASP9
Outros nomes:
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Experimental: LT iCASP9 ΔCD19 & GvHD (coorte2)
Injeção de linfócitos T iCASP9 ΔCD19 (2,10e6, 5,10e6 e 10,10e6 GMC/kg).
Pacientes que desenvolverem GVHD após administração de Gene Modified Cells (GMC) serão tratados com medicamento dimerizador (AP1903)
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Injeção intravenosa dos linfócitos T armados com o gene suicida iCASP9
Outros nomes:
O fármaco AP1903 será administrado na dose de 0,4 mg/kg por via intravenosa nos dois casos a seguir:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta GvHD ao Dimerizador AP1903
Prazo: 72 horas após a administração de Dimerizer AP1903
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Desaparecimento dos sinais clínicos de GvHD
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72 horas após a administração de Dimerizer AP1903
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Reconstituição hematopoiética (sangue)
Prazo: 1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Hemograma completo e fenotipagem de células sanguíneas (linfócitos T e B, células Natural Killers (NK), células polinucleares...) A reconstituição hematopoiética será avaliada quando a % de células sanguíneas atingir valores normais de conta. |
1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Enxerto hematopoiético (medula óssea)
Prazo: 1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Análise de esfregaço de medula óssea. O enxerto hematopoiético será avaliado quando a proporção de células da medula atingir valores normais de conta. |
1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Enxerto hematopoiético (quimerismo)
Prazo: 1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Análise de quimerismo por medição quantitativa (medição de % de células doadoras e receptoras) O quimerismo completo será avaliado quando o quimerim atingir 100% do perfil do doador. |
1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Infecções Pós Transplante
Prazo: 1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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O monitoramento das infecções pós-transplante será estudado pela análise da frequência dos eventos de infecção. (número de eventos de infecção por paciente e/ou frequência) |
1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Efeito GvL
Prazo: 1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Doença residual molecular (DRM) análise de marcadores biológicos da doença hematológica inicial por biologia molecular e/ou citometria de fluxo. O efeito GvL será avaliado pela avaliação da diminuição da carga tumoral inicial. |
1 mês, 3 meses, 6 meses e 1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU de Besançon
- Cadeira de estudo: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Cadeira de estudo: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- N/2000/39-B
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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