T-Lymphozyten (LT), die iCASP9 und ΔCD19 bei allogener hämatopoetischer Transplantation exprimieren. (Side_by_Cide)
Verwendung genetisch modifizierter T-Lymphozyten, die das induzierbare humane Caspase-9-Gen (iCASP9) und das Selektionsgen ΔCD19 exprimieren, bei der allogenen hämatopoetischen Transplantation.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Eine hämatopoetische Transplantation kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen, insbesondere der Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD).
Die T-Lymphozyten-Depletion des Knochenmarkstransplantats kann eine GvHD verhindern, das Abstoßungsrisiko erhöhen und die antileukämische Wirkung des Transplantats verringern (graft versus leukemia, GvL). In einer früheren Studie zeigten die Forscher, dass der Ex-vivo-Transfer des Herpes-simplex-Thymidinkinase-Suizidgens (HSV-TK) in die T-Lymphozyten des Transplantats vor der Reinjektion nicht mit einer unmittelbaren Toxizität verbunden war, während eine verlängerte Rezirkulation von genetisch verändertem Gewebe ermöglicht wurde Zellen (GMC) und Kontrolle der induzierten GvHD durch Ganciclovir (GCV). Darüber hinaus zeigte diese Studie die Existenz von GMC, die gegen GCV resistent sind, eine Immunschwäche transduzierter Zellen, sowie ein erhöhtes Risiko einer durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) induzierten lymphoproliferativen Erkrankung. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, verbesserten die Forscher die Methodik zur Herstellung von GMC, indem sie einen neuen Vektor (pMSCV-iCASP9-2A-ΔCD19) verwendeten, dessen Suszeptibilitätsgen menschlichen Ursprungs war und mit einem menschlichen Oberflächenmarker (nicht funktionell) assoziiert war, der den Zellselektionsprozess ermöglichte . Darüber hinaus führte der Nachweis, dass die induzierte GvHD in diesem Umfeld durch die Verabreichung von GCV allein kontrolliert werden konnte, zu einer signifikanten Erhöhung der Anzahl der verabreichten genetisch modifizierten T-Lymphozyten und zum Verzicht auf eine Cyclosporin-Prophylaxe der GvHD.
Diese Phase-I-Studie wird 12 Patienten umfassen und gemäß der Dosiseskalationsmethode durchgeführt werden (2.10e6, 5.10e6 und 10.10e6 GMC/kg jeweils für die Stufen I, II und III). GMC wird im Cell and Tissue Engineering Laboratory (Abteilung für Arzneimittel für neuartige Therapien) des französischen Blutzentrums (EFS) in Besançon, Frankreich, hergestellt und an die Transplantationsabteilung geschickt.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Eric DECONINCK, MD, PhD, HDR
- Telefonnummer: +33381668404
- E-Mail: edeconinck@chu-besancon.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Fabrice LAROSA, MD
- Telefonnummer: +33381668411
- E-Mail: flarosa@chu-besancon.fr
Studienorte
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Besançon, Frankreich, 25000
- Rekrutierung
- CHU Jean Minjoz
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene Patienten im Alter von ≤ 55 Jahren (40 < Alter von ≤ 55 Jahren);
- Patienten, die Kandidaten für eine myeloablative allogene Knochenmarktransplantation sind: de novo oder sekundäre akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und akute myeloblastische Leukämie (AML) in vollständiger Remission (CR) ≥ 1; Chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase oder auf der Flucht vor Tyrosinkinase-Inhibitoren; myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit int-2 oder hohem International Prognostic Scoring System (IPSS-Score, mit medullärer Blatose > 10 %); chemosensitives malignes Non-Hodgkin-Lymphom (MNHL) bei CR oder partieller Remission (PR) >2; chemosensitive Hodgkin-Krankheit bei CR oder PR >2; chemosensitive chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei CR oder PR > 2; chemosensitives Myelom bei CR oder PR ≥2;
- Hohes GvHD-Risiko: Das GvHD-Risiko gilt als hoch und der Patient ist daher für die Studie geeignet, wenn der Empfänger > 40 Jahre alt ist oder wenn der Spender eine Frau und der Empfänger ein Mann ist, unabhängig von seinem Alter;
- Karnofsky-Index > 70 % oder Index der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ≥ 2;
- Stabile klinische Bedingungen und Lebenserwartung >3 Monate;
- Fehlen einer organischen Erkrankung, die die Transplantation kontraindiziert
- Verfügbarkeit eines genotypisch identischen Spenders im Alter von > 18 Jahren mit Zustimmung und ohne Kontraindikationen für eine Knochenmarkspende unter Vollnarkose und für die erforderlichen Aphereseverfahren;
- Schriftliche Einverständniserklärung von Spender und Patient.
Ausschlusskriterien:
- Alter < 40 Jahre oder > 55 Jahre
- Organische Erkrankung, die den Einsatz der myeloablativen Konditionierung kontraindiziert
- Geschichte der allogenen hämatologischen Stammzelltransplantation (HSCT);
- Geschichte der autologen HSCT <1 Jahr vor dem Datum für die geplante allogene HSCT;
- Neurologische Lokalisation der Hämopathie, die die Transplantation rechtfertigt;
- Schwangere oder stillende Frau;
- Positive HIV-Serologie;
- Positive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie (außer Hepatitis-B-Status nach Impfung);
- Fehlen einer Einverständniserklärung des Empfängers oder Spenders;
- Unfähigkeit, die Anweisungen des Protokolls einzuhalten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: LT icasp9 ΔCD19 (Kohorte1)
Injektion T-Lymphozyten iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 und 10.10e6 Genmodifizierte Zellen (GMC)/kg).
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Intravenöse Injektion von T-Lymphozyten, die mit dem Suizidgen iCASP9 bewaffnet sind
Andere Namen:
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Experimental: LT iCASP9 ΔCD19 & GvHD (Kohorte 2)
Injektion T-Lymphozyten iCASP9 ΔCD19 (2.10e6, 5.10e6 und 10.10e6 GMC/kg).
Patienten, die nach der Verabreichung von genmodifizierten Zellen (GMC) eine GVHD entwickeln, werden mit einem Dimerisierungsmittel (AP1903) behandelt.
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Intravenöse Injektion von T-Lymphozyten, die mit dem Suizidgen iCASP9 bewaffnet sind
Andere Namen:
Das Medikament AP1903 wird in den beiden folgenden Fällen in einer Dosis von 0,4 mg/kg intravenös verabreicht:
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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GvHD-Antwort auf Dimerizer AP1903
Zeitfenster: 72 Stunden nach Verabreichung von Dimerizer AP1903
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Verschwinden der klinischen Anzeichen von GvHD
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72 Stunden nach Verabreichung von Dimerizer AP1903
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Hämatopoetische Rekonstitution (Blut)
Zeitfenster: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Vollständiges Blutbild und Phänotypisierung der Blutzellen (T- und B-Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK), polynukleäre Zellen...) Die hämatopoetische Rekonstitution wird bewertet, wenn der Prozentsatz der Blutzellen normale Kontowerte erreicht. |
1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Hämatopoetische Transplantation (Knochenmark)
Zeitfenster: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Knochenmarkausstrichanalyse. Die hämatopoetische Transplantation wird beurteilt, wenn der Anteil der Markzellen normale Kontowerte erreicht. |
1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Hämatopoetische Transplantation (Chimärismus)
Zeitfenster: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Chimärismusanalyse durch quantitative Messung (Maßnahme von % der Spender- und Empfängerzellen) Der vollständige Chimärismus wird bewertet, wenn der Chimärismus 100 % des Spenderprofils erreicht. |
1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Infektionen nach der Transplantation
Zeitfenster: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Die Überwachung von Infektionen nach der Transplantation wird durch Analyse der Häufigkeit von Infektionsereignissen untersucht. (Anzahl der Infektionsereignisse nach Patienten und/oder Häufigkeit) |
1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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GvL-Effekt
Zeitfenster: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Analyse der molekularen Resterkrankung (MRD) biologischer Marker der anfänglichen hämatologischen Erkrankung entweder durch Molekularbiologie und/oder Durchflusszytometrie. Der GvL-Effekt wird durch Bewertung der Abnahme der anfänglichen Tumorlast bewertet. |
1 Monat, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: DECONINCK Eric, MD, PhD, HDR, CHRU De Besancon
- Studienstuhl: Christophe FERRAND, PhD, HDR, EFSBFC-INSERM UMR1098
- Studienstuhl: Marina DESCHAMPS, PhD, EFSBFC-INSERM UMR1098
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- N/2000/39-B
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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