Étude de bioéquivalence à dose unique et en deux étapes du sel de SCMC-Lys 1,35 g en poudre par rapport au sirop de sel de SCMC-Lys à 90 mg/mL
Étude de bioéquivalence bidirectionnelle, randomisée, à dose unique et en deux étapes du sel de carbocystéine-L-lysine 1,35 g de poudre pour formulation de solution buvable vs formulation de sirop à 90 mg/mL après administration orale à des volontaires sains.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Dans le cadre du programme d'extension de gamme Dompé farmaceutici S.p.A., Dompé a développé une nouvelle poudre de 1,35 g pour formulation de solution buvable de sel monohydraté de carbocystéine L-lysine.
La présente étude de phase I de bioéquivalence est nécessaire pour comparer la biodisponibilité et le profil concentration-temps de la nouvelle formulation poudre pour solution buvable 1,35 g avec le composé de référence Fluifort® 90 mg/mL sirop (15 mL correspondant à 1,35 g de SCMC-lys ).
La nouvelle formulation poudre pour solution buvable 1,35 g de carbocystéine L-lysine sel monohydraté devrait être bioéquivalente au sirop Fluifort® 90 mg/mL avec les mêmes indications : mucolytique, expectorant dans les affections respiratoires aiguës et chroniques.
Le critère d'évaluation principal consiste à évaluer le taux bioéquivalent (Cmax) et l'étendue (ASC0-t) de l'absorption de la carbocystéine après une administration orale unique du test et de la référence.
Les critères d'évaluation secondaires sont :
- Décrire le profil pharmacocinétique (PK) de la carbocystéine après administration orale unique du test et de la référence ;
- recueillir des données sur l'innocuité et la tolérabilité après une administration orale unique du test et de la référence.
Étudier le design:
L'essai a été conçu en accord avec les "Lignes directrices sur l'investigation de la bioéquivalence". En raison du manque d'informations sur le profil pharmacocinétique de la nouvelle formulation, il a été décidé d'utiliser une conception d'étude de bioéquivalence en « deux étapes », qui permet de recalculer la taille de l'échantillon dans le cas où le nombre de sujets initialement inscrits à l'étude est pas assez grand pour fournir une réponse fiable aux questions posées en raison d'une sous-estimation de la variabilité ou d'une estimation trompeuse de l'estimation ponctuelle du rapport T/R des moyennes géométriques.
La taille de l'échantillon de l'étape 1 a été calculée en supposant une estimation ponctuelle du rapport T/R des moyennes géométriques de 1,053 (c.-à-d. μR=0,95·μT) et un coefficient de variation multiplicatif (CVm) de 20 % pour l'ASC0-t et la Cmax. Une puissance de 90 % a été considérée et, selon la fonction de dépense de Pocock et la directive européenne actuelle sur la bioéquivalence, le niveau α a été fixé à 0,0294. Quinze (15) sujets par séquence (soit 30 sujets au total) seront enrôlés dans la première étape de l'étude.
Après la fin de l'étape 1 de l'étude, les paramètres PK seront calculés et un test de bioéquivalence provisoire sera effectué sur les paramètres PK calculés Cmax, AUC0-t et AUC0-∞. Pour préserver l'erreur globale de type I, le niveau α du test de bioéquivalence sera fixé à 0,0294 selon la fonction de dépense de Pocock. Si la bioéquivalence était prouvée avec les résultats des sujets de la première étape, l'objectif principal de l'étude serait alors satisfait et la deuxième étape de l'étude n'aurait pas lieu. Si la bioéquivalence n'est pas prouvée avec les résultats des sujets de la première étape et avec une puissance calculée a posteriori > 90% pour les deux AUC0-t et Cmax, l'étude sera arrêtée et la bioéquivalence ne sera pas prouvée.
Si la bioéquivalence n'est pas prouvée avec les résultats des sujets de la première étape et avec une puissance calculée a posteriori ≤ 90% pour AUC0-t ou Cmax, la taille globale de l'échantillon pour l'étude (étape 1 plus 2) sera calculée sur la sur la base des résultats de bioéquivalence provisoires. Les sujets supplémentaires seront inscrits dans la deuxième étape de l'étude. Après l'achèvement de l'étape 2, l'analyse PK et le test de bioéquivalence seront effectués sur les sujets regroupés des deux étapes de l'étude. Le niveau α du test de bioéquivalence de l'étape 1 plus 2 sera fixé à 0,0294 selon la fonction de dépense de Pocock. La deuxième étape sera réalisée après notification de la taille de l'échantillon au comité d'éthique local et à l'autorité centrale suisse (Swissmedic).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Swiss
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Arzo, Swiss, Suisse, CH-6864
- CROSS Research S.A., Phase I Unit
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Pour être inclus dans cette étude, les sujets doivent remplir tous ces critères :
- Consentement éclairé : consentement éclairé écrit signé avant l'inclusion dans l'étude
- Sexe et âge : hommes/femmes, 18-55 ans inclus
- Indice de masse corporelle (IMC) : 18,5-30 kg/m2 inclus
- Signes vitaux : pression artérielle systolique (PAS) 100-139 mmHg, pression artérielle diastolique (PAD) 50-89 mmHg, pouls (PR) 50-90 bpm et température corporelle (BT) 35,5 - 37,5°C, mesurée après 5 min de repos en position assise ;
- Compréhension complète : capacité à comprendre toute la nature et le but de l'étude, y compris les risques et effets secondaires possibles ; capacité à coopérer avec l'investigateur et à se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude
Contraception et fertilité (femmes uniquement) : les femmes en âge de procréer et ayant une vie sexuelle active ne doivent pas souhaiter tomber enceinte dans les 30 jours suivant la fin de l'étude et doivent utiliser au moins l'une des méthodes de contraception fiables suivantes :
- Contraceptifs hormonaux oraux, implantables, transdermiques ou injectables pendant au moins 2 mois avant la visite de dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière visite
- Un dispositif intra-utérin non hormonal [DIU] ou un préservatif féminin avec spermicide ou une éponge contraceptive avec spermicide ou un diaphragme avec spermicide ou une cape cervicale avec spermicide pendant au moins 2 mois avant la visite de dépistage jusqu'à 30 jours après la visite finale
- Un partenaire sexuel masculin qui accepte d'utiliser un préservatif masculin avec spermicide
- Un partenaire sexuel stérile Les participantes en âge de procréer ou en situation de post-ménopause depuis au moins 1 an seront admises. Pour tous les sujets féminins, le résultat du test de grossesse doit être négatif lors du dépistage.
Critère d'exclusion:
Les sujets répondant à l'un de ces critères ne seront pas inscrits à l'étude :
- Électrocardiogramme (ECG 12 dérivations, décubitus dorsal) : anomalies cliniquement significatives
- Résultats physiques : résultats physiques anormaux cliniquement significatifs qui pourraient interférer avec les objectifs de l'étude
- Analyses de laboratoire : valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives indiquant une maladie physique
- Allergie : hypersensibilité avérée ou présumée aux principes actifs (sel de carbocystéine-L-lysine) et/ou aux ingrédients des formulations ; antécédents d'hypersensibilité aux médicaments (en particulier aux mucolytiques) ou de réactions allergiques en général, que l'investigateur considère comme pouvant affecter le résultat de l'étude
- Maladies : antécédents importants de maladies rénales, hépatiques, gastro-intestinales, cardiovasculaires, respiratoires (y compris l'asthme), cutanées, hématologiques, endocriniennes ou neurologiques et auto-immunes pouvant interférer avec l'objectif de l'étude
- Médicaments : médicaments, y compris les médicaments en vente libre [notamment sel de carbocystéine-L-lysine, carbocystéine et N-acétylcystéine, mucolytiques et/ou mucorégulateurs en général], remèdes à base de plantes et compléments alimentaires pris 2 semaines avant le début de la étude. Les contraceptifs hormonaux pour les femmes seront autorisés
- Études médicamenteuses expérimentales : participation à l'évaluation de tout produit expérimental pendant 6 mois avant cette étude. L'intervalle de 6 mois est calculé comme le temps entre la dernière visite de l'étude précédente et le premier jour de la présente étude (date de la signature du consentement éclairé)
- Don de sang : dons de sang pendant 3 mois avant cette étude
- Drogue, alcool, caféine, tabac : antécédents de consommation de drogue, d'alcool (>1 verre/jour pour les femmes et >2 verres/jour pour les hommes, définis selon les directives diététiques de l'USDA 2010 [29]) caféine (>5 tasses de café/thé /jour) ou abus de tabac (≥6 cigarettes/jour)
- Test antidopage : résultat positif au test antidopage lors du dépistage
- Alcootest : alcootest positif au jour -1
- Alimentation : régimes anormaux (<1600 ou >3500 kcal/jour) ou changements substantiels des habitudes alimentaires dans les 4 semaines précédant cette étude ; végétariens
- Grossesse (femmes uniquement) : test de grossesse positif ou manquant au dépistage ou au jour -1, femmes enceintes ou allaitantes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Test - Référence (1,35 g de poudre de sel monohydraté SCMC-lys - Sirop Fluifort® 90 mg SCMC-lys/mL)
Dans ce bras, une dose orale unique du produit testé (1 sachet ; 1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine) a été administrée par voie orale, à jeun, au cours de la première période (jour 1, visite 3, 8h00 ± 1h ), et, après une période de sevrage d'au moins 4 jours, une dose unique du produit de référence Fluifort® sirop 90 mg SCMC-lys/mL (15 mL de sirop, 1,35 g de SCMC-lys ) a été administré par voie orale, à jeun, au cours de la deuxième période d'étude (jour 1, visite 5, 8h00 ± 1h).
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Poudre pour solution buvable en sachets contenant chacun 1,35 g de sel monohydraté de S-carboxyméthyl-L-cystéine L-lysine (SCMC-lys). Un sachet de la poudre de la formulation testée : (1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine) a été dissous dans 100 mL d'eau minérale plate chaude (non bouillante). 100 ml supplémentaires d'eau minérale plate à température ambiante ont été ajoutés et mélangés. La solution a été avalée et le verre a été rincé avec 40 mL d’eau minérale plate également bue par les sujets. Le volume final administré était de 240 ml. Tous les sujets étaient à jeun depuis la veille au soir (au moins 10 h, toute la nuit). Le volume final administré était de 240 ml pour le traitement test et le traitement de référence.
Autres noms:
Sirop Fluifort® 90 mg/mL (15 mL correspondant à 1,35 g SCMC-lys) Quinze (15) mL de sirop (1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine) versés dans un verre ont été bu par les sujets. Ensuite, le verre a été rincé deux fois avec un volume de 100 ml et 125 ml d'eau minérale plate et les rinçages ont été immédiatement bu par les sujets. Le volume final administré était de 240 ml pour les traitements test et de référence.
Autres noms:
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Expérimental: Référence - Test (Sirop Fluifort® 90 mg SCMC-lys/mL - 1,35 g de poudre de sel monohydraté SCMC-lys)
Dans ce bras, une dose orale unique du produit de référence Fluifort® sirop 90 mg SCMC-lys/mL (15 mL de sirop, 1,35 g de SCMC-lys) a été administrée par voie orale, à jeun, au cours de la première période (jour 1, Visite 3, 8h00 ± 1h ), et, après une période de sevrage d'au moins 4 jours, une dose unique du produit à tester 1 sachet ; 1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine ont été administrés par voie orale, à jeun, au cours de la deuxième période d'étude (jour 1, visite 5, 8h00 ± 1h).
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Poudre pour solution buvable en sachets contenant chacun 1,35 g de sel monohydraté de S-carboxyméthyl-L-cystéine L-lysine (SCMC-lys). Un sachet de la poudre de la formulation testée : (1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine) a été dissous dans 100 mL d'eau minérale plate chaude (non bouillante). 100 ml supplémentaires d'eau minérale plate à température ambiante ont été ajoutés et mélangés. La solution a été avalée et le verre a été rincé avec 40 mL d’eau minérale plate également bue par les sujets. Le volume final administré était de 240 ml. Tous les sujets étaient à jeun depuis la veille au soir (au moins 10 h, toute la nuit). Le volume final administré était de 240 ml pour le traitement test et le traitement de référence.
Autres noms:
Sirop Fluifort® 90 mg/mL (15 mL correspondant à 1,35 g SCMC-lys) Quinze (15) mL de sirop (1,35 g de SCMC-lys correspondant à 750 mg de base sans carbocystéine) versés dans un verre ont été bu par les sujets. Ensuite, le verre a été rincé deux fois avec un volume de 100 ml et 125 ml d'eau minérale plate et les rinçages ont été immédiatement bu par les sujets. Le volume final administré était de 240 ml pour les traitements test et de référence.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la carbocystéine : Cmax
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Cmax = concentration plasmatique maximale.
La Cmax de la carbocystéine a été calculée à partir des concentrations plasmatiques après une dose orale unique des produits à tester et de référence.
Les concentrations plasmatiques de carbocystéine ont été mesurées au cours de chaque période d'étude aux moments indiqués ci-dessous.
Les moyennes arithmétiques + écart type sont indiquées ci-dessous
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pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la carbocystéine : AUC0-t
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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AUC0-t = aire sous la courbe concentration-temps depuis l'administration jusqu'au dernier temps de concentration observé t, calculée avec la méthode trapézoïdale linéaire. L'ASC0-t de la carbocystéine a été calculée à partir des concentrations plasmatiques après une dose orale unique des produits à tester et de référence. Les concentrations plasmatiques de carbocystéine ont été mesurées au cours de chaque période d'étude aux moments spécifiés ci-dessous. Les moyennes arithmétiques ± écart type sont indiquées ci-dessous. Veuillez noter que l'ASC0-t était considérée comme une estimation fiable du degré d'absorption si le rapport AUC0-t/AUC0-∞ était égal ou supérieur à un facteur de 0,8, c'est-à-dire si le %AUCextra était <20 %. Les moyennes arithmétiques ± écart type sont indiquées ci-dessous |
pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la carbocystéine : AUC0-∞
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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AUC0-∞ = Aire sous la courbe concentration-temps extrapolée à l'infini, calculée, si possible, comme AUC0-t + Ct/λz, où Ct est la dernière concentration mesurable du médicament.
L'ASC0-∞ de la carbocystéine a été calculée à partir des concentrations plasmatiques après une dose orale unique des produits à tester et de référence.
Les concentrations plasmatiques de carbocystéine ont été mesurées au cours de chaque période d'étude aux moments spécifiés ci-dessous.
Les moyennes arithmétiques ± écart type sont indiquées ci-dessous
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pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la carbocystéine : Tmax
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Tmax = Temps pour atteindre la Cmax.
Le Tmax (0-10 heures) de carbocystéine a été calculé à partir des concentrations plasmatiques après une dose orale unique des produits à tester et de référence.
Les concentrations plasmatiques de carbocystéine ont été mesurées au cours de chaque période d'étude aux moments spécifiés ci-dessous.
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pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Paramètres pharmacocinétiques du plasma de carbocystéine : t1/2
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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t1/2= Demi-vie, calculée, si possible, en ln2/λz.
La t1/2 (0 à 10 heures) de carbocystéine a été calculée à partir des concentrations plasmatiques après une dose orale unique des produits d'essai et de référence.
Les concentrations plasmatiques de carbocystéine ont été mesurées au cours de chaque période d'étude aux moments spécifiés ci-dessous.
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pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Paramètres pharmacocinétiques du plasma de carbocystéine : Frel
Délai: pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Frel : biodisponibilité relative, calculée comme le rapport AUC0-t (test)/AUC0-t (référence)
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pré-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 et 10 h après la dose
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Nombre de TEAE
Délai: De la visite de dépistage jusqu'à la visite finale/ETV (soit jusqu'à 4 semaines)
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TEAE = Événements indésirables apparus lors du traitement.
Les TEAE ont été évalués tout au long de l'étude, depuis la sélection jusqu'à la visite finale/visite de terminaison anticipée (ETV) qui a lieu après la visite 5 au jour 1 de la période 2, plus précisément après les 10 heures de prélèvement sanguin et de signe vital.
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De la visite de dépistage jusqu'à la visite finale/ETV (soit jusqu'à 4 semaines)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Milko Radicioni, MD, CROSS Research S.A., Phase I Unit
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SCL0115
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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