Eenmalige dosis, tweetraps bio-equivalentieonderzoek van SCMC-Lys Salt 1,35 g poeder versus SCMC-Lys Salt 90 mg/ml siroop
Bidirectionele cross-over, gerandomiseerde, enkelvoudige dosis en tweetraps bio-equivalentiestudie van carbocysteïne-L-lysinezout 1,35 g poeder voor drankformulering vs 90 mg/ml siroopformulering na orale toediening aan gezonde vrijwilligers.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Als onderdeel van het uitbreidingsprogramma van Dompé farmaceutici S.p.A. ontwikkelde Dompé een nieuw 1,35 g poeder voor orale oplossing van carbocysteïne L-lysine zout-monohydraat.
De huidige bio-equivalentie fase I-studie is nodig om de biologische beschikbaarheid en het concentratie-tijdprofiel van de nieuwe formulering van 1,35 g poeder voor orale oplossing te vergelijken met de referentieverbinding Fluifort® 90 mg/ml siroop (15 ml komt overeen met 1,35 g SCMC-lys ).
De nieuwe formulering van 1,35 g poeder voor orale oplossing van carbocysteïne L-lysine zout-monohydraat zal naar verwachting bio-equivalent zijn aan Fluifort® 90 mg/ml siroop met dezelfde indicaties: mucolytisch, slijmoplossend middel bij acute en chronische aandoeningen van de luchtwegen.
Het primaire eindpunt is het evalueren van de bio-equivalente snelheid (Cmax) en mate (AUC0-t) van absorptie van carbocysteïne na enkelvoudige orale toediening van test en referentie.
Secundaire eindpunten zijn:
- Om het farmacokinetische (PK) profiel van carbocysteïne te beschrijven na enkelvoudige orale toediening van test en referentie;
- om veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens te verzamelen na eenmalige orale toediening van test en referentie.
Studieontwerp:
De proef is opgezet in overeenstemming met de "Richtlijn voor onderzoek naar bio-equivalentie". Vanwege het gebrek aan informatie over het PK-profiel van de nieuwe formulering werd besloten om een "tweetraps" bio-equivalentieonderzoeksopzet te gebruiken, dat een herberekening van de steekproefomvang mogelijk maakt in het geval dat het aantal proefpersonen dat aanvankelijk aan het onderzoek deelnam niet groot genoeg om een betrouwbaar antwoord te geven op de gestelde vragen vanwege een onderschatting van de variabiliteit of een misleidende schatting van de puntschatting voor de T/R-verhouding van de geometrische gemiddelden.
De steekproefomvang van fase 1 werd berekend uitgaande van een puntschatting voor de T/R-verhouding van de geometrische gemiddelden van 1,053 (d.w.z. μR=0,95·μT) en een multiplicatieve variatiecoëfficiënt (CVm) van 20% voor zowel AUC0-t als Cmax. Er werd rekening gehouden met een power van 90% en volgens de Pocock-bestedingsfunctie en de huidige Europese bio-equivalentierichtlijn werd het α-niveau vastgesteld op 0,0294. Vijftien (15) proefpersonen per reeks (d.w.z. 30 proefpersonen in totaal) zullen worden ingeschreven in de eerste fase van het onderzoek.
Na het einde van studiefase 1 zullen de farmacokinetische parameters worden berekend en zal er een tussentijdse bio-equivalentietest worden uitgevoerd op de berekende farmacokinetische parameters Cmax, AUC0-t en AUC0-∞. Om de algehele type I-fout te waarborgen, wordt het α-niveau van de bio-equivalentietest ingesteld op 0,0294 volgens de Pocock-uitgavenfunctie. Indien bio-equivalentie zou worden bewezen met de resultaten van de proefpersonen van de eerste fase, dan zou aan het primaire doel van de studie zijn voldaan en zal de tweede studiefase niet plaatsvinden. Indien bio-equivalentie niet bewezen kan worden met de resultaten van de proefpersonen van de eerste fase en met een a posteriori berekend vermogen > 90% voor zowel AUC0-t als Cmax, wordt de studie stopgezet en wordt de bio-equivalentie niet bewezen.
Indien bio-equivalentie niet bewezen kan worden met de resultaten van de proefpersonen van de eerste fase en met een a posteriori berekend vermogen ≤ 90% voor AUC0-t of Cmax, zal de totale steekproefomvang voor de studie (fase 1 plus 2) berekend worden op de basis van de tussentijdse bio-equivalentieresultaten. De extra vakken worden ingeschreven in de tweede studiefase. Na voltooiing van fase 2 zullen de PK-analyse en de bio-equivalentietest worden uitgevoerd op de gepoolde proefpersonen van de twee studiefasen. Het α-niveau van de bio-equivalentietest van fase 1 plus 2 wordt ingesteld op 0,0294 volgens de Pocock-bestedingsfunctie. De tweede fase wordt uitgevoerd na kennisgeving van de steekproefomvang aan de lokale ethische commissie en aan de centrale Zwitserse autoriteit (Swissmedic).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Swiss
-
Arzo, Swiss, Zwitserland, CH-6864
- CROSS Research S.A., Phase I Unit
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Om deel te nemen aan deze studie, moeten proefpersonen aan al deze criteria voldoen:
- Geïnformeerde toestemming: ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór opname in het onderzoek
- Geslacht en leeftijd: mannen/vrouwen, inclusief 18-55 jaar
- Body Mass Index (BMI): 18,5-30 kg/m2 inclusief
- Vitale functies: systolische bloeddruk (SBP) 100-139 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) 50-89 mmHg, hartslag (PR) 50-90 bpm en lichaamstemperatuur (BT) 35,5 - 37,5°C, gemeten na 5 min van rust in de zittende positie;
- Volledig begrip: vermogen om de volledige aard en het doel van het onderzoek te begrijpen, inclusief mogelijke risico's en bijwerkingen; het vermogen om samen te werken met de onderzoeker en om te voldoen aan de eisen van het gehele onderzoek
Anticonceptie en vruchtbaarheid (alleen vrouwen): vrouwen die zwanger kunnen worden en een actief seksueel leven hebben, mogen niet binnen 30 dagen na het einde van het onderzoek zwanger willen worden en moeten ten minste een van de volgende betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken:
- Hormonale orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva gedurende ten minste 2 maanden vóór het screeningsbezoek tot 30 dagen na het laatste bezoek
- Een niet-hormonaal spiraaltje [IUD] of vrouwencondoom met zaaddodend middel of anticonceptiesponsje met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel gedurende ten minste 2 maanden vóór het screeningsbezoek tot 30 dagen na het laatste bezoek
- Een mannelijke seksuele partner die ermee instemt een mannelijk condoom met zaaddodend middel te gebruiken
- Een steriele seksuele partner Vrouwelijke deelnemers van niet-vruchtbare leeftijd of in postmenopauzale status voor ten minste 1 jaar worden toegelaten. Voor alle vrouwelijke proefpersonen moet het resultaat van de zwangerschapstest bij de screening negatief zijn.
Uitsluitingscriteria:
Proefpersonen die aan een van deze criteria voldoen, worden niet ingeschreven voor het onderzoek:
- Elektrocardiogram (ECG 12-afleidingen, rugligging): klinisch significante afwijkingen
- Fysieke bevindingen: klinisch significante abnormale fysieke bevindingen die de doelstellingen van het onderzoek zouden kunnen verstoren
- Laboratoriumanalyses: klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden indicatief voor lichamelijke ziekte
- Allergie: vastgestelde of vermoedelijke overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen (carbocysteïne-L-lysinezout) en/of ingrediënten van formuleringen; voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen (in het bijzonder voor mucolytica) of allergische reacties in het algemeen, die volgens de onderzoeker de uitkomst van het onderzoek kunnen beïnvloeden
- Ziekten: significante geschiedenis van nier-, lever-, gastro-intestinale, cardiovasculaire, respiratoire (inclusief astma), huid-, hematologische, endocriene of neurologische en auto-immuunziekten die het doel van het onderzoek kunnen verstoren
- Medicijnen: medicijnen, waaronder vrij verkrijgbare medicijnen [in het bijzonder carbocysteïne-L-lysinezout, carbocysteïne en N-acetylcysteïne, mucolytica en/of mucoregulators in het algemeen], kruidengeneesmiddelen en voedingssupplementen die 2 weken voor aanvang van de studie. Hormonale anticonceptiva voor vrouwen zijn toegestaan
- Onderzoeksgeneesmiddelenstudies: deelname aan de evaluatie van elk onderzoeksproduct gedurende 6 maanden voorafgaand aan deze studie. Het interval van 6 maanden wordt berekend als de tijd tussen het laatste bezoek van het vorige onderzoek en de eerste dag van het huidige onderzoek (datum van de handtekening voor geïnformeerde toestemming).
- Bloeddonatie: bloeddonaties gedurende 3 maanden voorafgaand aan dit onderzoek
- Drugs, alcohol, cafeïne, tabak: geschiedenis van drugs, alcohol (>1 drankje/dag voor vrouwen en >2 drankjes/dag voor mannen, gedefinieerd volgens de USDA Dietary Guidelines 2010 [29]) cafeïne (>5 kopjes koffie/thee /dag) of tabaksmisbruik (≥6 sigaretten/dag)
- Drugstest: positief resultaat bij de drugstest bij screening
- Alcoholtest: positieve alcoholademtest op dag -1
- Dieet: afwijkende diëten (<1600 of >3500 kcal/dag) of substantiële veranderingen in eetgewoonten in de 4 weken voorafgaand aan dit onderzoek; vegetariërs
- Zwangerschap (alleen vrouwen): positieve of ontbrekende zwangerschapstest bij screening of dag -1, zwangere of zogende vrouwen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Test - Referentie (1,35 g SCMC-lys-monohydraatzoutpoeder - Fluifort®-siroop 90 mg SCMC-lys/ml)
In deze arm werd tijdens de eerste periode (dag 1, bezoek 3, 8:00 ± 1 uur), en, na een wash-outperiode van minimaal 4 dagen, een enkele dosis van het referentieproduct Fluifort®-siroop 90 mg SCMC-lys/ml (15 ml siroop, 1,35 g SCMC-lys ) werd oraal toegediend, onder nuchtere omstandigheden, in de tweede onderzoeksperiode (dag 1, bezoek 5, 8.00 ± 1 uur).
|
Poeder voor drank in sachets die elk 1,35 g S-carboxymethyl-L-cysteïne L-lysine-monohydraatzout (SCMC-lys) bevatten. Eén sachet van het poeder van de testformulering: (1,35 g SCMC-lys overeenkomend met 750 mg carbocysteïnevrije base) werd opgelost in 100 ml heet (niet kokend) stilstaand mineraalwater. Er werd nog eens 100 ml mineraalwater bij kamertemperatuur toegevoegd en gemengd. De oplossing werd doorgeslikt en het glas werd gespoeld met 40 ml plat mineraalwater dat ook door de proefpersonen werd gedronken. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml. Alle proefpersonen waren vanaf de avond ervoor (minstens 10 uur, 's nachts) aan het vasten. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml voor zowel de test- als de referentiebehandeling.
Andere namen:
Fluifort® 90 mg/ml siroop (15 ml komt overeen met 1,35 g SCMC-lys) Vijftien (15) ml siroop (1,35 g SCMC-lys overeenkomend met 750 mg carbocysteïnevrije base), gegoten in een glas, werden door de proefpersonen gedronken. Daarna werd het glas tweemaal gespoeld met een volume van 100 ml en 125 ml mineraalwater en de spoelingen werden onmiddellijk door de proefpersonen gedronken. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml voor zowel de test- als de referentiebehandeling.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Referentie - Test (Fluifort®-siroop 90 mg SCMC-lys/ml - 1,35 g SCMC-lys-monohydraatzoutpoeder)
In deze arm werd een enkele orale dosis van het referentieproduct Fluifort®-siroop 90 mg SCMC-lys/ml (15 ml siroop, 1,35 g SCMC-lys) oraal toegediend, onder nuchtere omstandigheden, in de eerste periode (dag 1, Bezoek 3, 8.00 uur ± 1 uur), en, na een wash-outperiode van minimaal 4 dagen, een enkele dosis van het testproduct 1 zakje; 1,35 g SCMC-lys, overeenkomend met 750 mg carbocysteïnevrije base, werd oraal toegediend, onder nuchtere omstandigheden, in de tweede onderzoeksperiode (dag 1, bezoek 5, 8.00 ± 1 uur).
|
Poeder voor drank in sachets die elk 1,35 g S-carboxymethyl-L-cysteïne L-lysine-monohydraatzout (SCMC-lys) bevatten. Eén sachet van het poeder van de testformulering: (1,35 g SCMC-lys overeenkomend met 750 mg carbocysteïnevrije base) werd opgelost in 100 ml heet (niet kokend) stilstaand mineraalwater. Er werd nog eens 100 ml mineraalwater bij kamertemperatuur toegevoegd en gemengd. De oplossing werd doorgeslikt en het glas werd gespoeld met 40 ml plat mineraalwater dat ook door de proefpersonen werd gedronken. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml. Alle proefpersonen waren vanaf de avond ervoor (minstens 10 uur, 's nachts) aan het vasten. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml voor zowel de test- als de referentiebehandeling.
Andere namen:
Fluifort® 90 mg/ml siroop (15 ml komt overeen met 1,35 g SCMC-lys) Vijftien (15) ml siroop (1,35 g SCMC-lys overeenkomend met 750 mg carbocysteïnevrije base), gegoten in een glas, werden door de proefpersonen gedronken. Daarna werd het glas tweemaal gespoeld met een volume van 100 ml en 125 ml mineraalwater en de spoelingen werden onmiddellijk door de proefpersonen gedronken. Het uiteindelijk toegediende volume was 240 ml voor zowel de test- als de referentiebehandeling.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: Cmax
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
Cmax = maximale plasmaconcentratie.
De Cmax van carbocysteïne werd berekend op basis van de plasmaconcentraties na een enkelvoudige orale dosis test- en referentieproducten.
Plasmaconcentraties van carbocysteïne werden in elke onderzoeksperiode gemeten op de hieronder vermelde tijdstippen.
Rekenkundige gemiddelden+standaarddeviatie worden hieronder gerapporteerd
|
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: AUC0-t
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
AUC0-t= oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve vanaf toediening tot de laatst waargenomen concentratietijd t, berekend met de lineaire trapeziummethode. De AUC0-t van carbocysteïne werd berekend op basis van de plasmaconcentraties na een enkelvoudige orale dosis test- en referentieproducten. De plasmaconcentratie van carbocysteïne werd in elke onderzoeksperiode gemeten op de hieronder gespecificeerde tijdstippen. Rekenkundige gemiddelden ± standaarddeviatie worden hieronder gerapporteerd Houd er rekening mee dat AUC0-t als een betrouwbare schatting van de mate van absorptie werd beschouwd als de verhouding AUC0-t/AUC0-∞ gelijk was aan of groter was dan een factor 0,8, d.w.z. als %AUCextra <20% was. Rekenkundige gemiddelden ± standaardafwijking worden hieronder gerapporteerd |
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: AUC0-∞
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
AUC0-∞= Oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve, geëxtrapoleerd naar oneindig, indien mogelijk berekend als AUC0-t + Ct/λz, waarbij Ct de laatst meetbare geneesmiddelconcentratie is.
De AUC0-∞van carbocysteïne werd berekend op basis van de plasmaconcentraties na een enkelvoudige orale dosis test- en referentieproducten.
De plasmaconcentratie van carbocysteïne werd in elke onderzoeksperiode gemeten op de hieronder gespecificeerde tijdstippen.
Rekenkundige gemiddelden ± standaardafwijking worden hieronder gerapporteerd
|
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: Tmax
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
Tmax = Tijd om Cmax te bereiken.
De Tmax (0-10 uur) van carbocysteïne werd berekend op basis van de plasmaconcentraties na een enkelvoudige orale dosis test- en referentieproducten.
De plasmaconcentratie van carbocysteïne werd in elke onderzoeksperiode gemeten op de hieronder gespecificeerde tijdstippen.
|
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: t1/2
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
t1/2= Halfwaardetijd, indien mogelijk berekend als ln2/λz.
t1/2 (0-10 uur) carbocysteïne werd berekend op basis van plasmaconcentraties na een enkelvoudige orale dosis van test- en referentieproducten.
De plasmaconcentratie van carbocysteïne werd in elke onderzoeksperiode gemeten op de hieronder gespecificeerde tijdstippen.
|
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
|
Carbocysteïne Plasma PK-parameters: Frel
Tijdsspanne: vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
Frel: Relatieve biologische beschikbaarheid, berekend als verhouding AUC0-t (test)/AUC0-t (referentie)
|
vóór dosis (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 en 10 uur na dosis
|
|
Aantal TEAE's
Tijdsspanne: Vanaf het screeningsbezoek tot aan het laatste bezoek/ETV (d.w.z. maximaal 4 weken)
|
TEAE=Treatment Emergent Adverse Events.
TEAE's werden gedurende het hele onderzoek beoordeeld, vanaf de screening tot het laatste bezoek/vroegtijdige beëindigingsbezoek (ETV) dat plaatsvindt na bezoek 5 op dag 1 van periode 2, meer bepaald na de bloedafname en de vitale functies om 10 uur.
|
Vanaf het screeningsbezoek tot aan het laatste bezoek/ETV (d.w.z. maximaal 4 weken)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Milko Radicioni, MD, CROSS Research S.A., Phase I Unit
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SCL0115
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .