Studio di bioequivalenza a dose singola, in due fasi, di SCMC-Lys Salt 1,35 g di polvere rispetto a SCMC-Lys Salt 90 mg/mL di sciroppo
Crossover a due vie, studio randomizzato, a dose singola e di bioequivalenza a due fasi della formulazione di carbocisteina-L-lisina sale 1,35 g di polvere per soluzione orale rispetto alla formulazione di sciroppo 90 mg/mL dopo somministrazione orale a volontari sani.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nell'ambito del programma di extension line di Dompé farmaceutici S.p.A., Dompé ha sviluppato una nuova formulazione in polvere da 1,35 g per soluzione orale di carbocisteina L-lisina sale-monoidrato.
Il presente studio di fase I di bioequivalenza è necessario per confrontare la biodisponibilità e il profilo concentrazione-tempo della nuova formulazione polvere per soluzione orale da 1,35 g con il composto di riferimento Fluifort® 90 mg/mL sciroppo (15 mL corrispondenti a 1,35 g di SCMC-lys ).
La nuova formulazione in polvere per soluzione orale da 1,35 g di carbocisteina L-lisina sale- monoidrato dovrebbe essere bioequivalente a Fluifort® 90 mg/mL sciroppo con le stesse indicazioni: mucolitico, espettorante nei disturbi acuti e cronici delle vie respiratorie.
L'endpoint primario è valutare il tasso bioequivalente (Cmax) e l'entità (AUC0-t) dell'assorbimento di carbocisteina dopo singola somministrazione orale del test e del riferimento.
Gli endpoint secondari sono:
- Descrivere il profilo farmacocinetico (PK) della carbocisteina dopo singola somministrazione orale di test e riferimento;
- raccogliere dati sulla sicurezza e tollerabilità dopo singola somministrazione orale di test e riferimento.
Disegno dello studio:
Lo studio è stato progettato in accordo con le "Linee guida sull'indagine sulla bioequivalenza". A causa della mancanza di informazioni sul profilo farmacocinetico della nuova formulazione, si è deciso di utilizzare un disegno di studio di bioequivalenza "a due stadi", che consente un ricalcolo della dimensione del campione nel caso in cui il numero di soggetti inizialmente arruolati nello studio sia non abbastanza grande da fornire una risposta affidabile alle domande poste a causa della sottostima della variabilità o della stima fuorviante della stima puntuale per il rapporto T/R delle medie geometriche.
La dimensione del campione della fase 1 è stata calcolata assumendo una stima puntuale per il rapporto T/R delle medie geometriche di 1,053 (ovvero μR=0,95·μT) e un coefficiente di variazione moltiplicativo (CVm) del 20% sia per AUC0-t che per Cmax. È stata considerata una potenza del 90% e, secondo la funzione di spesa di Pocock e l'attuale linea guida europea di bioequivalenza, il livello α è stato fissato a 0,0294. Quindici (15) soggetti per sequenza (ovvero 30 soggetti in totale) saranno arruolati nella prima fase dello studio.
Dopo la fine della fase 1 dello studio, verranno calcolati i parametri farmacocinetici e verrà eseguito un test di bioequivalenza ad interim sui parametri farmacocinetici calcolati Cmax, AUC0-t e AUC0-∞. Per salvaguardare l'errore complessivo di tipo I, il livello α del test di bioequivalenza sarà impostato su 0,0294 secondo la funzione di spesa di Pocock. Qualora la bioequivalenza fosse dimostrata con i risultati dei soggetti della prima fase, l'obiettivo primario dello studio sarebbe quindi soddisfatto e la seconda fase dello studio non avrà luogo. Qualora la bioequivalenza non fosse dimostrata con i risultati dei soggetti del primo stadio e con una potenza calcolata a posteriori > 90% sia per AUC0-t che per Cmax, lo studio verrà interrotto e la bioequivalenza non sarà dimostrata.
Qualora la bioequivalenza non fosse dimostrata con i risultati dei soggetti del primo stadio e con una potenza calcolata a posteriori ≤ 90% per AUC0-t o Cmax, la dimensione complessiva del campione per lo studio (stadio 1 più 2) sarà calcolata sulla base dei risultati di bioequivalenza ad interim. I soggetti aggiuntivi saranno iscritti alla seconda fase di studio. Dopo il completamento della fase 2, l'analisi farmacocinetica e il test di bioequivalenza saranno eseguiti sui soggetti raggruppati delle due fasi dello studio. Il livello α del test di bioequivalenza della fase 1 più 2 sarà impostato su 0,0294 secondo la funzione di spesa di Pocock. La seconda fase verrà eseguita previa comunicazione della dimensione del campione al Comitato etico locale e all'autorità della Svizzera centrale (Swissmedic).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Swiss
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Arzo, Swiss, Svizzera, CH-6864
- CROSS Research S.A., Phase I Unit
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Per essere arruolati in questo studio, i soggetti devono soddisfare tutti questi criteri:
- Consenso informato: consenso informato scritto firmato prima dell'inclusione nello studio
- Sesso ed Età: maschi/femmine, 18-55 anni compresi
- Indice di massa corporea (BMI): 18,5-30 kg/m2 inclusi
- Segni vitali: pressione arteriosa sistolica (SBP) 100-139 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) 50-89 mmHg, frequenza cardiaca (PR) 50-90 bpm e temperatura corporea (BT) 35,5 - 37,5°C, misurata dopo 5 min di riposo in posizione seduta;
- Comprensione completa: capacità di comprendere l'intera natura e lo scopo dello studio, compresi i possibili rischi ed effetti collaterali; capacità di cooperare con il ricercatore e di soddisfare i requisiti dell'intero studio
Contraccezione e fertilità (solo femmine): le femmine in età fertile e con una vita sessuale attiva non devono desiderare una gravidanza entro 30 giorni dalla fine dello studio e devono utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi affidabili:
- Contraccettivi ormonali orali, impiantabili, transdermici o iniettabili per almeno 2 mesi prima della visita di screening fino a 30 giorni dopo la visita finale
- Un dispositivo intrauterino non ormonale [IUD] o preservativo femminile con spermicida o spugna contraccettiva con spermicida o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida per almeno 2 mesi prima della visita di screening fino a 30 giorni dopo la visita finale
- Un partner sessuale maschile che accetta di usare un preservativo maschile con spermicida
- Un partner sessuale sterile Saranno ammesse partecipanti di sesso femminile in età non fertile o in stato di post-menopausa da almeno 1 anno. Per tutti i soggetti di sesso femminile, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo allo screening.
Criteri di esclusione:
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non saranno arruolati nello studio:
- Elettrocardiogramma (ECG a 12 derivazioni, posizione supina): anomalie clinicamente significative
- Risultati fisici: risultati fisici anormali clinicamente significativi che potrebbero interferire con gli obiettivi dello studio
- Analisi di laboratorio: valori di laboratorio anomali clinicamente significativi indicativi di malattia fisica
- Allergia: ipersensibilità accertata o presunta ai principi attivi (carbocisteina-L-lisina sale) e/o agli ingredienti dei formulati; storia di ipersensibilità ai farmaci (in particolare ai mucolitici) o reazioni allergiche in generale, che lo Sperimentatore ritiene possano influenzare l'esito dello studio
- Malattie: storia significativa di malattie renali, epatiche, gastrointestinali, cardiovascolari, respiratorie (compresa l'asma), cutanee, ematologiche, endocrine o neurologiche e autoimmuni che possono interferire con lo scopo dello studio
- Farmaci: farmaci, anche da banco (OTC) [in particolare carbocisteina-L-lisina sale, carbocisteina e N-acetilcisteina, mucolitici e/o mucoregolatori in genere], fitoterapici e integratori alimentari assunti 2 settimane prima dell'inizio del studio. Saranno consentiti contraccettivi ormonali per le donne
- Studi sui farmaci sperimentali: partecipazione alla valutazione di qualsiasi prodotto sperimentale per 6 mesi prima di questo studio. L'intervallo di 6 mesi è calcolato come il tempo che intercorre tra l'ultima visita dello studio precedente e il primo giorno del presente studio (data della firma del consenso informato)
- Donazione di sangue: donazioni di sangue per 3 mesi prima di questo studio
- Droghe, alcol, caffeina, tabacco: anamnesi di droghe, alcol (>1 drink/giorno per le donne e >2 drink/giorno per i maschi, definito secondo le linee guida dietetiche USDA 2010 [29]) caffeina (>5 tazze di caffè/tè /giorno) o abuso di tabacco (≥6 sigarette/giorno)
- Test antidroga: risultato positivo al test antidroga allo screening
- Alcol test: test alcolico positivo al giorno -1
- Dieta: diete anomale (<1600 o >3500 kcal/giorno) o cambiamenti sostanziali nelle abitudini alimentari nelle 4 settimane precedenti questo studio; vegetariani
- Gravidanza (solo femmine): test di gravidanza positivo o mancante allo screening o al giorno -1, donne in gravidanza o in allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Test - Riferimento (1,35 g di sale monoidrato SCMC-lys in polvere - Sciroppo Fluifort® 90 mg SCMC-lys/mL)
In questo braccio è stata somministrata per via orale, in condizioni di digiuno, nel primo periodo (giorno 1, Visita 3, 8:00 ± 1h ), e, dopo un periodo di wash-out di almeno 4 giorni, una singola dose del prodotto di riferimento Fluifort® sciroppo 90 mg SCMC-lys/mL (15 mL di sciroppo, 1,35 g di SCMC-lys ) è stato somministrato per via orale, in condizioni di digiuno, nel secondo periodo di studio (giorno 1, visita 5, 8:00 ± 1 ora).
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Polvere per soluzione orale in bustine contenenti ciascuna 1,35 g di S-carbossimetil-L-cisteina sale monoidrato di L-lisina (SCMC-lys). Una bustina della polvere della formulazione in esame: (1,35 g di SCMC-lys corrispondenti a 750 mg di base priva di carbocisteina) è stata sciolta in 100 mL di acqua minerale naturale calda (non bollente). Sono stati aggiunti e miscelati ulteriori 100 ml di acqua minerale naturale a temperatura ambiente. La soluzione è stata deglutita e il bicchiere è stato risciacquato con 40 ml di acqua minerale naturale che è stata anche bevuta dai soggetti. Il volume finale somministrato era di 240 ml. Tutti i soggetti erano a digiuno dalla sera prima (almeno 10 ore, durante la notte). Il volume finale somministrato era di 240 ml sia per il trattamento di prova che per quello di riferimento.
Altri nomi:
Fluifort® 90 mg/mL sciroppo (15 mL corrispondenti a 1,35 g SCMC-lys) Quindici (15) ml di sciroppo (1,35 g di SCMC-lys corrispondenti a 750 mg di base priva di carbocisteina) versati in un bicchiere sono stati bevuti dai soggetti. Successivamente il bicchiere è stato risciacquato due volte con un volume di 100 ml e 125 ml di acqua minerale naturale e i risciacqui sono stati bevuti immediatamente dai soggetti. Il volume finale somministrato è stato di 240 ml sia per il trattamento di prova che per quello di riferimento.
Altri nomi:
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Sperimentale: Riferimento - Test (Sciroppo Fluifort® 90 mg SCMC-lys/mL-1,35 g di sale monoidrato SCMC-lys in polvere)
In questo braccio, una singola dose orale del prodotto di riferimento Fluifort® sciroppo 90 mg SCMC-lys/mL (15 mL di sciroppo, 1,35 g di SCMC-lys) è stata somministrata per via orale, in condizioni di digiuno, nel primo periodo (giorno 1, Visita 3, 8:00 ± 1h ), e, dopo un periodo di wash-out di almeno 4 giorni, una singola dose del prodotto in esame 1 bustina; 1,35 g di SCMC-lys corrispondenti a 750 mg di base priva di carbocisteina sono stati somministrati per via orale, in condizioni di digiuno, nel secondo periodo di studio (giorno 1, visita 5, 8:00 ± 1 ora).
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Polvere per soluzione orale in bustine contenenti ciascuna 1,35 g di S-carbossimetil-L-cisteina sale monoidrato di L-lisina (SCMC-lys). Una bustina della polvere della formulazione in esame: (1,35 g di SCMC-lys corrispondenti a 750 mg di base priva di carbocisteina) è stata sciolta in 100 mL di acqua minerale naturale calda (non bollente). Sono stati aggiunti e miscelati ulteriori 100 ml di acqua minerale naturale a temperatura ambiente. La soluzione è stata deglutita e il bicchiere è stato risciacquato con 40 ml di acqua minerale naturale che è stata anche bevuta dai soggetti. Il volume finale somministrato era di 240 ml. Tutti i soggetti erano a digiuno dalla sera prima (almeno 10 ore, durante la notte). Il volume finale somministrato era di 240 ml sia per il trattamento di prova che per quello di riferimento.
Altri nomi:
Fluifort® 90 mg/mL sciroppo (15 mL corrispondenti a 1,35 g SCMC-lys) Quindici (15) ml di sciroppo (1,35 g di SCMC-lys corrispondenti a 750 mg di base priva di carbocisteina) versati in un bicchiere sono stati bevuti dai soggetti. Successivamente il bicchiere è stato risciacquato due volte con un volume di 100 ml e 125 ml di acqua minerale naturale e i risciacqui sono stati bevuti immediatamente dai soggetti. Il volume finale somministrato è stato di 240 ml sia per il trattamento di prova che per quello di riferimento.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Parametri PK plasmatici della carbocisteina: Cmax
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Cmax = concentrazione plasmatica massima.
La Cmax della carbocisteina è stata calcolata dalle concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale di prodotti di prova e di riferimento.
Le concentrazioni plasmatiche di carbocisteina sono state misurate in ciascun periodo di studio ai tempi riportati di seguito.
Di seguito sono riportate le medie aritmetiche+deviazione standard
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pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Parametri PK plasmatici di carbocisteina: AUC0-t
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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AUC0-t= area sotto la curva concentrazione-tempo dalla somministrazione all'ultima concentrazione osservata nel tempo t, calcolata con il metodo trapezoidale lineare. L'AUC0-t della carbocisteina è stata calcolata dalle concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale di prodotti di prova e di riferimento. La concentrazione plasmatica di carbocisteina è stata misurata in ciascun periodo di studio ai tempi specificati di seguito. Le medie aritmetiche ± deviazione standard sono riportate di seguito Si prega di notare che l'AUC0-t è stata considerata una stima affidabile dell'entità dell'assorbimento se il rapporto AUC0-t/AUC0-∞ era pari o superiore a un fattore di 0,8, ovvero se %AUCextra era <20%. Di seguito sono riportate le medie aritmetiche±deviazione standard |
pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Parametri PK plasmatici della carbocisteina: AUC0-∞
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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AUC0-∞= Area sotto la curva concentrazione-tempo estrapolata all'infinito, calcolata, se fattibile, come AUC0-t + Ct/λz, dove Ct è l'ultima concentrazione misurabile del farmaco.
L'AUC0-∞della carbocisteina è stata calcolata dalle concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale di prodotti di test e di riferimento.
La concentrazione plasmatica di carbocisteina è stata misurata in ciascun periodo di studio ai tempi specificati di seguito.
Di seguito sono riportate le medie aritmetiche±deviazione standard
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pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Parametri PK plasmatici di carbocisteina: Tmax
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Tmax = Tempo per raggiungere Cmax.
Il Tmax (0-10 ore) della carbocisteina è stato calcolato dalle concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale di prodotti di prova e di riferimento.
La concentrazione plasmatica di carbocisteina è stata misurata in ciascun periodo di studio ai tempi specificati di seguito.
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pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Parametri PK plasmatici di carbocisteina: t1/2
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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t1/2= Tempo di dimezzamento, calcolato, se fattibile, come ln2/λz.
La t1/2 (0-10 ore) di carbocisteina è stata calcolata dalle concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale di prodotti di prova e di riferimento.
La concentrazione plasmatica di carbocisteina è stata misurata in ciascun periodo di studio ai tempi specificati di seguito.
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pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Parametri PK plasmatici di carbocisteina: Frel
Lasso di tempo: pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Frel: biodisponibilità relativa, calcolata come rapporto AUC0-t (test)/AUC0-t (riferimento)
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pre-dose (0), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 e 10 ore post-dose
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Numero di TEAE
Lasso di tempo: Dalla visita di screening fino alla visita finale/ETV (ovvero fino a 4 settimane)
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TEAE=Eventi avversi emergenti dal trattamento.
I TEAE sono stati valutati durante lo studio, dallo screening alla visita finale/visita di conclusione anticipata (ETV) che ha luogo dopo la visita 5 del giorno 1 del periodo 2, più precisamente dopo il prelievo di sangue e i segni vitali 10 ore.
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Dalla visita di screening fino alla visita finale/ETV (ovvero fino a 4 settimane)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Milko Radicioni, MD, CROSS Research S.A., Phase I Unit
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- SCL0115
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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