Innocuité et tolérabilité, pharmacocinétique (PK), pharmacodynamique (PD) et efficacité de doses répétées de GSK2982772 chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère

Critère d'intégration:

• Entre 18 et 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sujets qui n'ont aucune condition médicale, autre que la PR modérée à sévère, qui, de l'avis de l'investigateur, expose le sujet à un risque inacceptable ou interfère avec les évaluations de l'étude ou l'intégrité des données. Ces conditions médicales doivent être stables au moment du dépistage et devraient rester stables pendant toute la durée de l'étude.
• Le sujet a eu un diagnostic confirmé de polyarthrite rhumatoïde selon les critères de classification ACR-EULAR révisés de 2010.
• Durée de la maladie > = 12 semaines (délai depuis l'apparition des symptômes de douleur, de raideur ou d'enflure des mains, des pieds ou des poignets signalés par le patient) au moment du dépistage.
• Nombre d'articulations enflées > = 4 (nombre de 28 articulations) et nombre d'articulations douloureuses > = 4 (nombre de 28 articulations) au moment du dépistage.
• Le sujet a un score d'activité de la maladie DAS28 CRP >= 3,2 et une CRP >= 5,0 mg/litre (L) (>= 4,76 nanomole (nmol)/L) lors du dépistage.
• Le sujet doit avoir reçu au moins 12 semaines de monothérapie DMARD non biologique ou de thérapie combinée MTX/DMARD avant le dépistage et doit recevoir une dose stable tout au long de l'étude.
• Le sujet est naïf à tout traitement biologique pour la PR ou le sujet peut avoir été exposé à un seul agent biologique anti-facteur de nécrose tumorale (TNF) qui a été interrompu pour des raisons autres que la non-réponse primaire pendant plus de 8 semaines (ou 5 demi-vies selon est plus long) dès la première dose.

• Pour les sujets qui ont consenti à une biopsie de l'articulation synoviale :

  • Le sujet a un genou, un poignet ou une cheville impliqué(e) convenant à une biopsie, tel qu'évalué par un rhumatologue lors du dépistage.

• Un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 35 kg/mètre^2 (Kg/m^2) (inclus) lors du dépistage.
• Sujets masculins et féminins Hommes : Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception spécifiées dans le protocole.

Femmes : une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test sérique négatif de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]), n'allaite pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

• Potentiel non reproductif tel que défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ou une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale documentée. Pour les femmes ménopausées à partir de 12 mois d'aménorrhée spontanée dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des niveaux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol compatibles avec la ménopause. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

• potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des options répertoriées dans la liste modifiée des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes en âge de procréer (FRP) à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et l'achèvement de la visite de suivi.

  • L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
  • Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

• Sujet avec un acide désoxyribonucléique anti-double brin positif (ADN [anti-dsDNA]) et un diagnostic confirmé de lupus érythémateux disséminé (LES).
• Sujet ayant des antécédents actuels de comportement d'idéation suicidaire (SIB) tel que mesuré à l'aide de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) ou des antécédents de tentative de suicide.

• Une infection active ou des antécédents d'infections comme suit :

  • Hospitalisation pour le traitement de l'infection dans les 60 jours précédant la première dose (jour 1).
  • Actuellement sous traitement suppressif pour une infection chronique (comme le pneumocystis, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès simplex, le zona et les mycobactéries atypiques).
  • Utilisation d'antibiotiques parentéraux (intraveineux [IV] ou intramusculaires) (antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires) pour une infection dans les 60 jours précédant la première dose.
  • Antécédents d'infections opportunistes dans l'année suivant le dépistage (par ex. pneumocystis jirovecii, pneumopathie à cytomégalovirus [CMV], aspergillose). Cela n'inclut pas les infections pouvant survenir chez les personnes immunocompétentes, telles que les infections fongiques des ongles ou la candidose vaginale, à moins qu'elles ne soient d'une gravité inhabituelle ou de nature récurrente.
  • Infection récurrente ou chronique ou autre infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre cette étude préjudiciable au patient.
  • Antécédents de tuberculose (TB), quel que soit le statut du traitement.
  • Un test de diagnostic de tuberculose positif lors du dépistage défini comme un test QuantiFERON-TB Gold positif ou un test du point T. Dans les cas où le test QuantiFERON ou T-spot est indéterminé, le sujet peut faire répéter le test une fois, mais il ne sera pas éligible pour l'étude à moins que le deuxième test ne soit négatif. Dans les cas où le test QuantiFERON ou T-spot est positif, mais qu'une radiographie pulmonaire de suivi à lecture locale ne montre aucun signe de tuberculose pulmonaire actuelle ou antérieure, le sujet peut être éligible pour l'étude à la discrétion de l'investigateur et Moniteur médical GSK.
• Intervalle QT de l'électrocardiogramme corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec pour les sujets présentant un bloc de branche au moment du dépistage.

Le QTc est l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Bazett (QTcB), la formule de Fridericia (QTcF) ou une autre méthode, lecture automatique ou manuelle. La formule spécifique qui sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et l'abandon d'un sujet individuel doit être déterminée et documentée avant le début de l'étude. En d'autres termes, plusieurs formules différentes ne peuvent pas être utilisées pour calculer le QTc pour un sujet individuel, puis la valeur QTc la plus basse utilisée pour inclure ou exclure le sujet de l'essai. Aux fins de l'analyse des données, QTcB, QTcF, une autre formule de correction QT ou un composite des valeurs disponibles de QTc seront utilisés.

• Alanine aminotransférase (ALT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine > 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %) lors du dépistage.
• Antécédents actifs ou chroniques actuels de maladie hépatique ou biliaire (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Maladie rénale actuelle ou antécédent ou taux de filtration glomérulaire (DFG) estimé par le calcul de l'équation de collaboration épidémiologique de la maladie rénale chronique (CKD-EPI) <60 millilitres (mL)/minute (min)/1,73 m^2 au dépistage.
• Déficit immunitaire héréditaire ou acquis, y compris déficit en immunoglobulines.
• Une greffe d'organe majeur (p. ex., cœur, poumon, rein, foie) ou greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle.
• Toute intervention chirurgicale planifiée, y compris les interventions chirurgicales articulaires (par exemple, injections intra-articulaires, de gaine tendineuse ou de corticostéroïdes dans la bourse) pendant l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers non métastatiques de la peau (basocellulaires ou épidermoïdes) traités de manière adéquate ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été entièrement traité et ne présente aucun signe de récidive.
• A subi une intervention chirurgicale, y compris une synovectomie ou une arthroplastie sur l'articulation choisie pour la biopsie et/ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
• Le sujet a des antécédents de toute autre maladie articulaire autre que la polyarthrite rhumatoïde au genou, au poignet ou à la cheville choisie pour une biopsie et/ou une IRM (par exemple, la goutte, la pseudogoutte, l'arthrose).
• A subi une injection intra-articulaire de corticostéroïdes, une arthrocentèse ou une biopsie synoviale sur n'importe quelle articulation dans les 6 semaines suivant le dépistage.
• Une allergie connue à la lidocaïne ou à d'autres anesthésiques locaux (ne s'applique qu'aux sujets qui consentent aux procédures de biopsie synoviale).

• Contre-indication à l'IRM (telle qu'évaluée par le questionnaire de sécurité IRM local) qui comprend, mais sans s'y limiter :

  • Clips d'anévrisme intracrânien (sauf SugitaTM) ou autres objets métalliques,
  • Antécédents de fragments métalliques intra-orbitaires qui n'ont pas été retirés par un professionnel de la santé.
  • Stimulateurs cardiaques ou autres dispositifs de gestion du rythme cardiaque implantés et valves cardiaques non compatibles MR,
  • Implants d'oreille interne,
  • Antécédents de claustrophobie pouvant avoir un impact sur la participation.

• Le sujet a reçu un traitement avec les thérapies interdites répertoriées dans le protocole, ou des modifications de ces traitements, dans les délais prescrits.

  • D'autres médicaments (y compris les vitamines, les suppléments à base de plantes et diététiques) seront examinés au cas par cas et seront autorisés si, de l'avis de l'investigateur, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.

• Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues qui interféreraient avec la capacité de se conformer à l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des traitements à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• A reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours suivant la randomisation ou prévoit de recevoir un vaccin pendant l'étude jusqu'à la demi-vie (ou 2 jours) plus 30 jours après avoir reçu le GSK2982772.
• Contre-indication à l'agent de contraste au gadolinium conformément aux directives locales.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux avant la première dose du médicament à l'étude, ou prévoit de participer à un autre essai clinique en même temps que de participer à cet essai clinique.
• Hémoglobine <9 grammes/décilitre (g/dL) ; hématocrite <30 %, nombre de globules blancs =<3 000/millimètre^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L) ; numération plaquettaire =<100 000/ microlitre (μL) (=<100 x 10^9/L) ; nombre absolu de neutrophiles =<1,5 x 10^9/L au moment du dépistage. Pour les sujets recrutés en Allemagne : hémoglobine < 11 g/dL lors de la sélection.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Étant donné que le potentiel et l'ampleur de l'immunosuppression avec ce composé sont inconnus, les sujets présentant la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) doivent être exclus.
• Une sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2 lors du dépistage.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 3 mois.
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant la première dose.