Безопасность и переносимость, фармакокинетика (ФК), фармакодинамика (ФД) и эффективность повторных доз GSK2982772 у субъектов с ревматоидным артритом (РА) от умеренной до тяжелой степени

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъекты, у которых нет каких-либо заболеваний, кроме умеренного или тяжелого РА, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта неприемлемому риску или мешают оценке исследования или целостности данных. Эти медицинские условия должны быть стабильными во время скрининга и, как ожидается, останутся стабильными на протяжении всего исследования.
• У субъекта был подтвержден диагноз ревматоидного артрита в соответствии с пересмотренными классификационными критериями ACR-EULAR 2010 года.
• Длительность заболевания >=12 недель (время от начала сообщаемых пациентом симптомов либо боли, либо скованности, либо припухлости рук, ног или запястий) при скрининге.
• Количество опухших суставов> = 4 (количество 28 суставов) и количество болезненных суставов> = 4 (количество 28 суставов) при скрининге.
• Субъект имеет показатель активности заболевания СРБ по DAS28 >= 3,2 и СРБ >= 5,0 мг/л (л) (>=4,76 наномоль (нмоль)/л) при скрининге.
• Субъект должен был получить по крайней мере 12 недель монотерапии небиологическими DMARD или комбинированной терапии MTX / DMARD до скрининга и должен получать стабильную дозу на протяжении всего исследования.
• Субъект не подвергался какой-либо биологической терапии ревматоидного артрита или субъект мог ранее подвергаться воздействию одного биологического агента против фактора некроза опухоли (ФНО), прием которого был прекращен по причинам, отличным от первичного отсутствия ответа в течение более 8 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) с первой дозы.

• Для субъектов, давших согласие на биопсию синовиального сустава:

  • У субъекта поражено колено, запястье или лодыжка, подходящие для биопсии, по оценке ревматолога во время скрининга.

• Индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18,5 до 35 кг/м^2 (кг/м^2) (включительно) при скрининге.
• Субъекты мужского и женского пола Мужчины: Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны соблюдать требования к контрацепции, указанные в протоколе.

Женщины: женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным результатом теста на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] в сыворотке), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

• Нерепродуктивный потенциал, определяемый как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или документально подтвержденной процедурой гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб, или гистерэктомией, или документально подтвержденной двусторонней оофорэктомией. Для женщин в постменопаузе в течение 12 месяцев спонтанной аменореи в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола соответствует менопаузе. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• репродуктивного потенциала и соглашается следовать одному из вариантов, перечисленных в Модифицированном перечне высокоэффективных методов предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом (FRP) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере до 30 дней после последней дозы. дозу исследуемого препарата и завершение последующего визита.

  • Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.
  • Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в протоколе, который включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Субъект с положительным результатом анализа на антитела к двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК [анти-дцДНК]) и подтвержденным диагнозом системной красной волчанки (СКВ).
• Субъект с текущим анамнезом суицидального поведения (SIB), измеренным с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (C-SSRS) или с попытками самоубийства в анамнезе.

• Активная инфекция или история инфекций следующим образом:

  • Госпитализация для лечения инфекции в течение 60 дней до первой дозы (день 1).
  • В настоящее время проводится любая супрессивная терапия хронических инфекций (таких как пневмоцистная, цитомегаловирусная, вирус простого герпеса, опоясывающий герпес и атипичные микобактерии).
  • Использование парентеральных (внутривенных [IV] или внутримышечных) антибиотиков (антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопаразитарных средств) при инфекции в течение 60 дней до первой дозы.
  • Наличие в анамнезе оппортунистических инфекций в течение 1 года после скрининга (например, pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусный [ЦМВ] пневмонит, аспергиллез). Сюда не входят инфекции, которые могут возникать у иммунокомпетентных лиц, такие как грибковые инфекции ногтей или вагинальный кандидоз, за ​​исключением случаев необычной тяжести или рецидивирующего характера.
  • Рецидивирующая или хроническая инфекция или другая активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может нанести вред пациенту в ходе данного исследования.
  • История туберкулеза (ТБ), независимо от статуса лечения.
  • Положительный диагностический тест на туберкулез при скрининге определяется как положительный тест QuantiFERON-TB Gold или тест T-spot. В случаях, когда результаты теста QuantiFERON или T-spot неопределенны, субъекту может быть проведен повторный тест один раз, но он не будет допущен к участию в исследовании, если второй тест не будет отрицательным. В случаях, когда тест QuantiFERON или тест T-spot положителен, но последующая рентгенография органов грудной клетки не показывает признаков текущего или предшествующего туберкулеза легких, субъект может быть допущен к участию в исследовании по усмотрению исследователя и Медицинский монитор ГСК.
• Интервал QT на электрокардиограмме с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)> 450 миллисекунд (мс) или QTc> 480 мс для субъектов с блокадой ножек пучка Гиса при скрининге.

QTc представляет собой интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Базетта (QTcB), формулой Фридериции (QTcF) или другим методом, машинным или ручным методом. Конкретная формула, которая будет использоваться для определения приемлемости и прекращения участия отдельного субъекта, должна быть определена и задокументирована до начала исследования. Другими словами, нельзя использовать несколько различных формул для расчета QTc для отдельного субъекта, а затем наименьшее значение QTc, используемое для включения или исключения субъекта из исследования. Для целей анализа данных будут использоваться QTcB, QTcF, другая формула коррекции QT или комбинация доступных значений QTc.

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2x верхней границы нормы (ВГН) и билирубин > 1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35 процентов) при скрининге.
• Текущая активная или хроническая история болезни печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Почечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по уравнению эпидемиологии хронического заболевания почек (CKD-EPI) расчет <60 миллилитров (мл)/минута (мин)/1,73 м^2 при просмотре.
• Наследственный или приобретенный иммунодефицит, в том числе дефицит иммуноглобулина.
• Трансплантация крупных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/мозгового мозга.
• Любые запланированные хирургические процедуры, включая хирургические операции на суставах (например, внутрисуставные инъекции, инъекции кортикостероидов в сухожильные влагалища или бурсальные инъекции) во время исследования.
• Злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного неметастатического рака кожи (базальноклеточного или плоскоклеточного) или карциномы in situ шейки матки, которая была полностью вылечена и не имеет признаков рецидива.
• Перенес операцию, включая синовэктомию или эндопротезирование сустава, выбранного для биопсии и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Субъект имеет в анамнезе любое другое заболевание суставов, кроме РА, в коленном, лучезапястном или голеностопном суставе, выбранном для биопсии и/или МРТ (например, подагра, псевдоподагра, остеоартрит).
• Внутрисуставная инъекция кортикостероидов, артроцентез или биопсия синовиальной оболочки любого сустава в течение 6 недель после скрининга.
• Известная аллергия на лидокаин или другие местные анестетики (относится только к субъектам, давшим согласие на биопсию синовиальной оболочки).

• Противопоказания к МРТ-сканированию (согласно местной анкете безопасности МРТ), которые включают, но не ограничиваются:

  • Внутричерепные зажимы для аневризмы (кроме SugitaTM) или другие металлические предметы,
  • История внутриглазничных металлических фрагментов, которые не были удалены медицинским работником.
  • Кардиостимуляторы или другие имплантированные устройства для управления сердечным ритмом и сердечные клапаны, не совместимые с МРТ,
  • импланты внутреннего уха,
  • История клаустрофобии, которая может повлиять на участие.

• Субъект получил лечение с использованием запрещенных методов лечения, перечисленных в протоколе, или изменения в этих методах лечения в установленные сроки.

  • Другие лекарства (включая витамины, растительные и пищевые добавки) будут рассматриваться в каждом конкретном случае и будут разрешены, если, по мнению исследователя, лекарство не будет мешать процедурам исследования и не поставит под угрозу безопасность субъекта.

• История злоупотребления алкоголем или наркотиками, которые могут помешать возможности пройти исследование.
• Наличие в анамнезе чувствительности к любому из исследуемых препаратов или его компонентов, наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
• Получили живую или аттенуированную вакцину в течение 30 дней после рандомизации или планируют получить вакцинацию во время исследования до периода полувыведения (или 2 дня) плюс 30 дней после получения GSK2982772.
• Противопоказания к контрастному веществу гадолиния в соответствии с местными рекомендациями.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил исследуемый продукт в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше до первой дозы исследуемого препарата, или планирует принять участие в другом клиническом испытании одновременно с участием в это клиническое испытание.
• Гемоглобин <9 г/дл (г/дл); гематокрит <30 процентов, количество лейкоцитов = <3000/мм^3 (мм^3) (=<3,0 x 10^9/л); количество тромбоцитов = <100 000/мкл (мкл) (=<100 x 10^9/л); абсолютное количество нейтрофилов = <1,5 x 10^9/л при скрининге. Для субъектов, набранных в Германии: гемоглобин <11 г/дл при скрининге.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Поскольку потенциал и степень иммуносупрессии с помощью этого соединения неизвестны, следует исключить субъектов с наличием ядерных антител к гепатиту В (HBcAb).
• Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2 при скрининге.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 3 месяцев.
• Воздействие более 4 исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первой дозы.