GSK2982772:n turvallisuus ja siedettävyys, farmakokinetiikka (PK), farmakodynamiikka (PD) ja toistuvien GSK2982772-annosten tehokkuus potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea nivelreuma (RA)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18–75 vuotta mukaan lukien tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Koehenkilöt, joilla ei ole muita lääketieteellisiä sairauksia kuin keskivaikea tai vaikea nivelreuma, jotka tutkijan näkemyksen mukaan asettavat koehenkilölle kohtuuttoman riskin tai häiritsevät tutkimusten arviointeja tai tietojen eheyttä. Näiden lääketieteellisten tilojen tulee olla vakaita seulonnan aikana, ja niiden odotetaan pysyvän vakaina tutkimuksen ajan.
• Tutkittavalla on vahvistettu nivelreumadiagnoosi vuoden 2010 tarkistetun ACR-EULAR-luokituskriteerin mukaan.
• Taudin kesto >=12 viikkoa (aika potilaan ilmoittamien oireiden, kuten käsien, jalkojen tai ranteiden kivun tai jäykkyyden tai turvotuksen alkamisesta) seulonnassa.
• Turvonneiden nivelten määrä >=4 (28 nivelen määrä) ja arkojen nivelten määrä >=4 (28 nivelen määrä) seulonnassa.
• Kohteen DAS28 CRP-sairauden aktiivisuuspistemäärä on >= 3,2 ja CRP >= 5,0 mg/litra (L) (>=4,76 nanomoolia (nmol)/l) seulonnassa.
• Tutkittavan on täytynyt saada vähintään 12 viikkoa ei-biologista DMARD-monoterapiaa tai MTX/DMARD-yhdistelmähoitoa ennen seulontaa, ja hänen on oltava vakaalla annoksella koko tutkimuksen ajan.
• Potilas ei ole saanut mitään biologista nivelreuman hoitoa tai henkilö on saattanut olla aiemmin altistunut yhdelle antituumorinekroositekijän (TNF) biologiselle aineelle, joka keskeytettiin muista syistä kuin primaarisen vasteen puuttumisesta yli 8 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on) on pidempi) ensimmäisestä annoksesta alkaen.

• Koehenkilöille, jotka ovat suostuneet nivelen biopsiaan:

  • Koehenkilöllä on koepalaan soveltuva polvi, ranne tai nilkka, jonka reumatologi on arvioinut seulonnassa.

• Painoindeksi (BMI) on 18,5-35 kilogrammaa/metri^2 (kg/m^2) (mukaan lukien) seulonnassa.
• Miehet ja naiset Miehet: Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispartnereita, on noudatettava pöytäkirjassa määriteltyjä ehkäisyvaatimuksia.

Naiset: Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (kuten negatiivinen seerumin koriongonadotropiini [HCG] -testi vahvistaa), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

• Ei-lisääntymispotentiaali määriteltynä premenopausaalisilla naisilla, joilla on joko dokumentoitu munanjohtimen ligaatio tai dokumentoitu hysteroskooppinen munanjohtimen tukos, jossa on seurantavarmistus molemminpuolisesta munanjohtimien tukkeutumisesta tai kohdunpoisto tai dokumentoitu bilateraalinen munanjohdinpoisto. Postmenopausaalisilla naisilla 12 kuukauden spontaani amenorrea kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ja estradiolitasoja, jotka vastaavat vaihdevuosia. Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuosien tila on epäselvä, on käytettävä jotakin erittäin tehokkaasta ehkäisymenetelmästä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

• Lisääntymispotentiaali ja suostuu noudattamaan yhtä vaihtoehdoista, jotka on lueteltu muunnetussa luettelossa erittäin tehokkaista menetelmistä raskauden välttämiseksi lisääntymispotentiaalisilla naisilla (FRP) 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja vähintään 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkityksen annos ja seurantakäynnin loppuun saattaminen.

  • Tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein.
  • Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen pöytäkirjassa kuvatulla tavalla, joka sisältää suostumuslomakkeessa ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kohde, jolla on positiivinen anti-kaksijuosteinen deoksiribonukleiinihappo (DNA [anti-dsDNA]) ja vahvistettu systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnoosi.
• Kohde, jolla on nykyinen itsemurha-ajattelukäyttäytymisen (SIB) historia Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -asteikolla mitattuna tai itsemurhayritys.

• Aktiivinen infektio tai infektiohistoria seuraavasti:

  • Sairaalahoito infektion hoitoa varten 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (päivä 1).
  • Tällä hetkellä kaikki kroonisen infektion (kuten pneumokystiitti, sytomegalovirus, herpes simplex -virus, herpes zoster ja epätyypilliset mykobakteerit) estävä hoito.
  • Parenteraalisten (laskimonsisäisten [IV] tai lihaksensisäisten) antibioottien (antibakteeri-, virus-, sieni- tai antiparasiittiset aineet) käyttö infektioon 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Opportunistisia infektioita 1 vuoden sisällä seulonnasta (esim. pneumocystis jirovecii, sytomegalovirus [CMV] pneumoniitti, aspergilloosi). Tämä ei sisällä infektioita, joita voi esiintyä immuunikyvyttömällä henkilöllä, kuten kynsien sieni-infektioita tai emättimen kandidiaasia, elleivät ne ole luonteeltaan epätavallisen vakavia tai toistuvia.
  • Toistuva tai krooninen infektio tai muu aktiivinen infektio, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa tämän tutkimuksen haitaksi potilaalle.
  • Aiempi tuberkuloosi (TB), hoidon tilasta riippumatta.
  • Positiivinen diagnostinen tuberkuloositesti seulonnassa, joka määritellään positiiviseksi QuantiFERON-TB Gold -testiksi tai T-pistetestiksi. Tapauksissa, joissa QuantiFERON- tai T-pistetesti on epämääräinen, koehenkilö voi toistaa testin kerran, mutta hän ei ole kelvollinen tutkimukseen, ellei toinen testi ole negatiivinen. Tapauksissa, joissa QuantiFERON- tai T-pistetesti on positiivinen, mutta paikallisesti luettava rintakehän seurantakuvaus ei osoita merkkejä nykyisestä tai aiemmasta keuhkotuberkuloosista, tutkittava voi olla kelvollinen tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan ja GSK Medical Monitor.
• Elektrokardiogrammin QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms koehenkilöillä, joilla on nippuhaarakatkos seulonnassa.

QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan joko Bazettin kaavan (QTcB), Friderician kaavan (QTcF) tai muun menetelmän, koneen tai manuaalisen ylilukemisen mukaan. Erityinen kaava, jota käytetään määritettäessä kelpoisuus ja keskeyttäminen yksittäisen koehenkilön osalta, tulee määrittää ja dokumentoida ennen tutkimuksen aloittamista. Toisin sanoen useita eri kaavoja ei voida käyttää yksittäisen koehenkilön QTc:n laskemiseen ja sitten alhaisimman QTc-arvon laskemiseen, jota käytetään koehenkilön sisällyttämiseen tutkimukseen tai lopettamiseen. Tietojen analysointia varten käytetään QTcB:tä, QTcF:ää, toista QT-korjauskaavaa tai saatavilla olevien QTc-arvojen yhdistelmää.

• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2 x normaalin yläraja (ULN) ja bilirubiini > 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja ohjaa bilirubiinia alle 35 prosenttia) seulonnassa.
• Nykyinen aktiivinen tai krooninen maksa- tai sappisairaus (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä).
• Nykyinen tai historiallinen munuaissairaus tai arvioitu munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön yhtälön (CKD-EPI) laskennalla <60 millilitraa (ml)/min (min)/1,73 m^2 näytöksessä.
• Perinnöllinen tai hankittu immuunikatohäiriö, mukaan lukien immunoglobuliinin puutos.
• Suuri elinsiirto (esim. sydän, keuhko, munuainen, maksa) tai hematopoieettinen kantasolu-/ydinsiirto.
• Kaikki suunnitellut kirurgiset toimenpiteet, mukaan lukien kirurgiset niveltoimenpiteet (esim. nivelensisäinen, jännetuppi tai bursaalinen kortikosteroidi-injektio) tutkimuksen aikana.
• Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja ei-metastaattisia ihosyöpiä (tyvisolu- tai levyepiteelisolusyöpä) tai kohdunkaulan in situ -syöpä, joka on täysin hoidettu ja jossa ei ole merkkejä uusiutumisesta.
• Hänelle on tehty leikkaus, mukaan lukien nivelleikkaus tai nivelleikkaus biopsiaan ja/tai magneettikuvaukseen (MRI) valitusta nivelestä.
• Potilaalla on ollut jokin muu nivelsairaus kuin nivelreuma polven, ranteen tai nilkan nivelessä, joka on valittu biopsiaan ja/tai magneettikuvaukseen (esim. kihti, pseudogout, nivelrikko).
• Hänelle on tehty nivelensisäinen kortikosteroidi-injektio, artrosenteesi tai synoviaalibiopsia mihin tahansa niveleen 6 viikon kuluessa seulonnasta.
• Tunnettu allergia lidokaiinille tai muille paikallispuudutteille (koskee vain koehenkilöitä, jotka suostuvat nivelkalvon biopsiatoimenpiteisiin).

• MRI-skannauksen vasta-aihe (arvioitu paikallisella MRI-turvallisuuskyselyllä), joka sisältää, mutta ei rajoittuen:

  • Intrakraniaaliset aneurysmaklipsit (paitsi SugitaTM) tai muut metalliesineet,
  • Aiemmat intraorbitaaliset metallifragmentit, joita lääkäri ei ole poistanut.
  • Tahdistimet tai muut implantoidut sydämen rytmin hallintalaitteet ja ei-MR-yhteensopivat sydänläppäimet,
  • Sisäkorvan implantit,
  • Klaustrofobian historia, joka voi vaikuttaa osallistumiseen.

• Potilas on saanut hoitoa protokollassa luetelluilla kielletyillä hoidoilla tai niihin on tehty muutoksia määrätyn ajan kuluessa.

  • Muut lääkkeet (mukaan lukien vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät) harkitaan tapauskohtaisesti ja sallitaan, jos lääkitys ei tutkijan näkemyksen mukaan häiritse tutkimusmenettelyjä tai vaaranna tutkittavan turvallisuutta.

• Aiempi alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, joka häiritsisi kykyä noudattaa tutkimusta.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimushoidolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen.
• Sai elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta tai aikoo saada rokotuksen tutkimuksen aikana puoliintumisaikaan (tai 2 päivään) plus 30 päivää GSK2982772:n saamisen jälkeen.
• Vasta-aihe gadoliniumvarjoaineelle paikallisten ohjeiden mukaisesti.
• Tutkittava on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimustuotteen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan kumpi on pidempi ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, tai aikoo osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen samanaikaisesti tämä kliininen tutkimus.
• Hemoglobiini <9 grammaa/desilitra (g/dl); hematokriitti <30 prosenttia, valkosolujen määrä = <3 000/millimetri^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/l); verihiutaleiden määrä = <100 000/mikrolitra (μl) (=<100 x 10^9/l); absoluuttinen neutrofiilien määrä = <1,5 x 10^9/l seulonnassa. Saksasta rekrytoidut koehenkilöt: hemoglobiini <11 g/dl seulonnassa.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Koska tämän yhdisteen aiheuttaman immunosuppression mahdollisuutta ja suuruutta ei tunneta, tutkimushenkilöt, joilla on hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb), tulee sulkea pois.
• Positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) 1 tai 2 suhteen seulonnassa.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 3 kuukauden sisällä.
• Altistuminen yli neljälle tutkittavalle lääkkeelle 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta.