Veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en werkzaamheid van herhaalde doses GSK2982772 bij proefpersonen met matige tot ernstige reumatoïde artritis (RA)

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 75 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen die geen andere medische aandoeningen hebben dan matige tot ernstige RA, die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormen of de onderzoeksbeoordelingen of de integriteit van de gegevens verstoren. Deze medische aandoeningen moeten stabiel zijn op het moment van screening en zullen naar verwachting stabiel blijven gedurende de duur van het onderzoek.
• Proefpersoon heeft een bevestigde diagnose van reumatoïde artritis gekregen volgens de herziene ACR-EULAR-classificatiecriteria uit 2010.
• Ziekteduur van >=12 weken (tijd vanaf het begin van door de patiënt gerapporteerde symptomen van pijn of stijfheid of zwelling in handen, voeten of polsen) bij screening.
• Aantal gezwollen gewrichten van >=4 (aantal gewrichten van 28) en aantal gevoelige gewrichten >=4 (aantal gewrichten van 28 gewrichten) bij screening.
• Proefpersoon heeft een DAS28 CRP-ziekteactiviteitsscore van >= 3,2 en CRP >= 5,0 mg/liter (l) (>=4,76 nanomol (nmol)/l) bij screening.
• De proefpersoon moet voorafgaand aan de screening ten minste 12 weken niet-biologische DMARD-monotherapie of MTX/DMARD-combinatietherapie hebben gekregen en moet tijdens het onderzoek een stabiele dosis hebben.
• Proefpersoon is naïef voor biologische therapieën voor RA of proefpersoon is mogelijk eerder blootgesteld geweest aan een enkele biologische antitumornecrosefactor (TNF) die werd stopgezet om andere redenen dan primaire non-respons gedurende meer dan 8 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke is langer) vanaf de eerste dosis.

• Voor proefpersonen die hebben ingestemd met synoviale gewrichtsbiopsie:

  • Proefpersoon heeft een aangetaste knie, pols of enkel die geschikt is voor biopsie, zoals beoordeeld door een reumatoloog bij screening.

• Een body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (kg/m^2) (inclusief) bij screening.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen Mannen: Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, moeten voldoen aan de anticonceptie-eisen die in het protocol zijn gespecificeerd.

Vrouwtjes: Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine [HCG]-test), geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Niet-reproductief potentieel zoals gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met gedocumenteerde afbinding van de eileiders of gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale tubaire occlusie of hysterectomie of gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie. Voor postmenopauzale vrouwen als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels consistent met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving.

• Reproductief potentieel en stemt ermee in om vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie en afronding van het vervolgbezoek.

  • De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
  • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in het protocol, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon met een positief anti-dubbelstrengs deoxyribonucleïnezuur (DNA [anti-dsDNA]) en bevestigde diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE).
• Proefpersoon met een huidige voorgeschiedenis van zelfmoordgedachtengedrag (SIB) zoals gemeten met behulp van de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) of een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen.

• Een actieve infectie of een voorgeschiedenis van infecties als volgt:

  • Ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 60 dagen vóór de eerste dosis (dag 1).
  • Gebruikt momenteel een onderdrukkende therapie voor een chronische infectie (zoals pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën).
  • Gebruik van parenterale (intraveneuze [IV] of intramusculaire) antibiotica (antibacteriële middelen, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen) voor een infectie binnen 60 dagen vóór de eerste dosis.
  • Een voorgeschiedenis van opportunistische infecties binnen 1 jaar na screening (bijv. pneumocystis jirovecii, cytomegalovirus [CMV]-pneumonitis, aspergillose). Dit geldt niet voor infecties die kunnen voorkomen bij immuuncompetente personen, zoals schimmelnagelinfecties of vaginale candidiasis, tenzij deze van ongewone ernst of terugkerende aard is.
  • Terugkerende of chronische infectie of andere actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, ertoe kan leiden dat dit onderzoek schadelijk is voor de patiënt.
  • Geschiedenis van tuberculose (tbc), ongeacht de behandelingsstatus.
  • Een positieve diagnostische tbc-test bij screening gedefinieerd als een positieve QuantiFERON-TB Gold-test of T-spot-test. In gevallen waarin de QuantiFERON- of T-spot-test onbepaald is, kan de proefpersoon de test één keer laten herhalen, maar hij komt niet in aanmerking voor het onderzoek tenzij de tweede test negatief is. In gevallen waarin de QuantiFERON- of T-spot-test positief is, maar een plaatselijk gelezen follow-up-thoraxfoto geen bewijs toont van huidige of eerdere longtuberculose, kan de proefpersoon naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen voor het onderzoek en GSK medische monitor.
• Elektrocardiogram QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) > 450 milliseconden (msec) of QTc > 480 msec voor personen met bundeltakblok bij screening.

De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB), de formule van Fridericia (QTcF) of een andere methode, machine of handleiding die wordt overgelezen. De specifieke formule die zal worden gebruikt om te bepalen of een individuele proefpersoon in aanmerking komt voor en stopzetting moet worden bepaald en gedocumenteerd voordat het onderzoek wordt gestart. Met andere woorden, verschillende formules kunnen niet worden gebruikt om de QTc voor een individuele proefpersoon te berekenen en vervolgens de laagste QTc-waarde te gebruiken om de proefpersoon in het onderzoek op te nemen of te beëindigen. Voor gegevensanalyse worden QTcB, QTcF, een andere QT-correctieformule of een samenstelling van beschikbare waarden van QTc gebruikt.

• Alanineaminotransferase (ALAT) >2x bovengrens van normaal (ULN) en bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent) bij screening.
• Huidige actieve of chronische voorgeschiedenis van lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Huidige of voorgeschiedenis van nierziekte of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) door Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking (CKD-EPI) berekening <60 milliliter (ml)/minuut (min)/1,73 m^2 bij screening.
• Erfelijke of verworven immunodeficiëntie, waaronder immunoglobulinedeficiëntie.
• Een belangrijke orgaantransplantatie (bijvoorbeeld hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel-/mergtransplantatie.
• Alle geplande chirurgische procedures, inclusief chirurgische gewrichtsprocedures (bijv. intra-articulaire, peesschede of bursale corticosteroïd-injecties) tijdens het onderzoek.
• Een voorgeschiedenis van maligne neoplasmata in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-gemetastaseerde kankers van de huid (basaalcel of plaveiselcelcarcinoom) of carcinoom in situ van de baarmoederhals die volledig is behandeld en geen tekenen van recidief vertoont.
• Heeft een operatie ondergaan, inclusief synovectomie of artroplastiek aan het gewricht gekozen voor biopsie en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere gewrichtsaandoening dan RA aan het knie-, pols- of enkelgewricht gekozen voor biopsie en/of MRI (bijv. jicht, pseudojicht, osteoartritis).
• Heeft intra-articulaire injectie met corticosteroïden, arthrocentese of synoviale biopsie op een gewricht ondergaan binnen 6 weken na screening.
• Een bekende allergie voor lidocaïne of andere lokale anesthetica (geldt alleen voor proefpersonen die toestemming geven voor synoviale biopsieprocedures).

• Contra-indicatie voor MRI-scanning (zoals beoordeeld door lokale MRI-veiligheidsvragenlijst), inclusief maar niet beperkt tot:

  • Intracraniale aneurysmaclips (behalve SugitaTM) of andere metalen voorwerpen,
  • Geschiedenis van intra-orbitale metaalfragmenten die niet zijn verwijderd door een medische professional.
  • Pacemakers of andere geïmplanteerde apparaten voor hartritmebeheersing en niet-MR-compatibele hartkleppen,
  • Binnenoor implantaten,
  • Geschiedenis van claustrofobie die van invloed kan zijn op deelname.

• De proefpersoon is binnen het voorgeschreven tijdsbestek behandeld met de in het protocol vermelde verboden therapieën, of wijzigingen in die behandelingen.

  • Andere medicijnen (waaronder vitaminen, kruiden en voedingssupplementen) zullen van geval tot geval worden bekeken en zullen worden toegestaan ​​als naar de mening van de onderzoeker de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.

• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik dat het vermogen om aan het onderzoek te voldoen zou belemmeren.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Een levend of verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen na randomisatie of van plan zijn om tijdens het onderzoek een vaccinatie te krijgen tot halfwaardetijden (of 2 dagen) plus 30 dagen na ontvangst van GSK2982772.
• Contra-indicatie voor contrastmiddel gadolinium volgens lokale richtlijnen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie, of is van plan deel te nemen aan een andere klinische studie op hetzelfde moment als deelname aan deze klinische proef.
• Hemoglobine <9 gram/deciliter (g/dL); hematocriet <30 procent, aantal witte bloedcellen =<3.000/millimeter^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); aantal bloedplaatjes =<100.000/ microliter (μL) (=<100 x 10^9/L); absoluut aantal neutrofielen =<1,5 x 10^9/L bij screening. Voor proefpersonen geworven in Duitsland: hemoglobine <11 g/dL bij screening.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Aangezien het potentieel voor en de omvang van immunosuppressie met deze verbinding onbekend is, moeten proefpersonen met de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) worden uitgesloten.
• Een positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2 bij screening.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 3 maanden.
• Blootstelling aan meer dan 4 geneesmiddelen voor onderzoek binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.