Seguridad y tolerabilidad, farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y eficacia de dosis repetidas de GSK2982772 en sujetos con artritis reumatoide (AR) de moderada a grave

Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 75 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Sujetos que no tengan ninguna afección médica, que no sea AR de moderada a grave, que, en opinión del investigador, ponga al sujeto en un riesgo inaceptable o interfiera con las evaluaciones del estudio o la integridad de los datos. Estas condiciones médicas deben ser estables en el momento de la selección y se espera que permanezcan estables durante la duración del estudio.
• El sujeto ha tenido un diagnóstico confirmado de artritis reumatoide según los criterios de clasificación ACR-EULAR revisados ​​de 2010.
• Duración de la enfermedad >=12 semanas (tiempo desde el inicio de los síntomas informados por el paciente de dolor o rigidez o hinchazón en las manos, los pies o las muñecas) en la selección.
• Recuento de articulaciones inflamadas de >=4 (recuento de 28 articulaciones) y recuento de articulaciones dolorosas >=4 (recuento de 28 articulaciones) en la selección.
• El sujeto tiene una puntuación de actividad de la enfermedad de CRP DAS28 de >= 3,2 y CRP >= 5,0 mg/litro (L) (>=4,76 nanomoles (nmol)/L) en la selección.
• El sujeto debe haber recibido al menos 12 semanas de monoterapia con DMARD no biológico o terapia combinada de MTX/DMARD antes de la selección y debe tener una dosis estable durante todo el estudio.
• El sujeto no ha recibido ninguna terapia biológica para la AR o el sujeto puede haber tenido una exposición previa a un solo agente biológico anti-factor de necrosis tumoral (TNF) que se suspendió por razones distintas a la falta de respuesta primaria durante más de 8 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea). es más larga) desde la primera dosis.

• Para sujetos que hayan dado su consentimiento para la biopsia de la articulación sinovial:

  • El sujeto tiene una rodilla, una muñeca o un tobillo afectados y aptos para una biopsia, según la evaluación de un reumatólogo en la selección.

• Un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,5 - 35 kilogramo/metro^2 (Kg/m^2) (inclusive) en la selección.
• Sujetos masculinos y femeninos Varones: Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los requisitos de anticoncepción especificados en el protocolo.

Mujeres: una mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [HCG] en suero negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• Potencial no reproductivo definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas documentada o procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral o histerectomía u ooforectomía bilateral documentada. Para mujeres posmenopáusicas como 12 meses de amenorrea espontánea en casos cuestionables, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

• potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta al menos 30 días después de la última. dosis de la medicación del estudio y finalización de la visita de seguimiento.

  • El Investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
  • Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el protocolo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Sujeto con un anti-ácido desoxirribonucleico (ADN [anti-dsDNA]) positivo y diagnóstico confirmado de lupus eritematoso sistémico (LES).
• Sujeto con antecedentes actuales de Comportamiento de Ideación Suicida (SIB) medido utilizando la Escala de Calificación de Gravedad del Suicidio de Columbia (C-SSRS) o antecedentes de intento de suicidio.

• Una infección activa, o un historial de infecciones de la siguiente manera:

  • Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis (Día 1).
  • Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas).
  • Uso de antibióticos parenterales (intravenosos [IV] o intramusculares) (antibacterianos, antivirales, antifúngicos o agentes antiparasitarios) para una infección dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis.
  • Antecedentes de infecciones oportunistas en el año anterior a la selección (p. pneumocystis jirovecii, neumonitis por citomegalovirus [CMV], aspergilosis). Esto no incluye infecciones que pueden ocurrir en personas inmunocompetentes, como infecciones por hongos en las uñas o candidiasis vaginal, a menos que sea de una gravedad inusual o de naturaleza recurrente.
  • Infección recurrente o crónica u otra infección activa que, en opinión del Investigador, podría causar que este estudio sea perjudicial para el paciente.
  • Antecedentes de Tuberculosis (TB), independientemente del estado del tratamiento.
  • Una prueba diagnóstica de TB positiva en la selección definida como una prueba QuantiFERON-TB Gold o prueba del punto T positiva. En los casos en que la prueba QuantiFERON o T-spot sea indeterminada, el sujeto puede repetir la prueba una vez, pero no será elegible para el estudio a menos que la segunda prueba sea negativa. En los casos en que la prueba QuantiFERON o del punto T sea positiva, pero una radiografía de tórax de seguimiento de lectura local no muestre evidencia de tuberculosis pulmonar actual o anterior, el sujeto puede ser elegible para el estudio a discreción del investigador y Monitor médico GSK.
• Intervalo QT del electrocardiograma corregido para frecuencia cardíaca (QTc) > 450 milisegundos (ms) o QTc > 480 ms para sujetos con bloqueo de rama del haz de His en la selección.

El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, máquina o lectura manual. La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la suspensión de un sujeto individual debe determinarse y documentarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden usar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc para un sujeto individual y luego se usa el valor de QTc más bajo para incluir o interrumpir al sujeto en el ensayo. Para fines de análisis de datos, se utilizará QTcB, QTcF, otra fórmula de corrección de QT o una combinación de valores disponibles de QTc.

• Alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN) y bilirrubina >1,5xULN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento) en la selección.
• Antecedentes actuales activos o crónicos de enfermedad hepática o biliar (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Antecedentes o enfermedad renal actual o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) según el cálculo de la ecuación de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) <60 mililitros (ml)/minuto (min)/1,73 m ^ 2 en la proyección.
• Trastorno de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida, incluida la deficiencia de inmunoglobulina.
• Un trasplante de órgano principal (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula.
• Cualquier procedimiento quirúrgico planificado, incluidos los procedimientos quirúrgicos de las articulaciones (p. ej., inyecciones de corticosteroides intraarticulares, de la vaina del tendón o bursales) durante el estudio.
• Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, a excepción de cánceres de piel no metastásicos tratados adecuadamente (basal o de células escamosas) o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido completamente tratado y no muestra evidencia de recurrencia.
• Se ha sometido a una cirugía que incluye sinovectomía o artroplastia en la articulación elegida para biopsia y/o resonancia magnética nuclear (RMN).
• El sujeto tiene antecedentes de cualquier otra enfermedad articular distinta de la AR en la articulación de la rodilla, la muñeca o el tobillo elegida para biopsia y/o resonancia magnética (p. ej., gota, seudogota, artrosis).
• Se ha sometido a inyección intraarticular de corticosteroides, artrocentesis o biopsia sinovial en cualquier articulación dentro de las 6 semanas previas a la selección.
• Una alergia conocida a la lidocaína u otros anestésicos locales (solo se aplica a sujetos que dan su consentimiento para procedimientos de biopsia sinovial).

• Contraindicación para la resonancia magnética (según lo evaluado por el cuestionario de seguridad local de resonancia magnética) que incluye, entre otros:

  • Clips para aneurismas intracraneales (excepto SugitaTM) u otros objetos metálicos,
  • Antecedentes de fragmentos metálicos intraorbitarios que no hayan sido extraídos por un profesional médico.
  • Marcapasos u otros dispositivos de control del ritmo cardíaco implantados y válvulas cardíacas no compatibles con RM,
  • implantes de oído interno,
  • Antecedentes de claustrofobia que pueden afectar la participación.

• El sujeto ha recibido tratamiento con las terapias prohibidas enumeradas en el protocolo, o cambios en esos tratamientos, dentro del plazo prescrito.

  • Se considerarán caso por caso otros medicamentos (incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos) y se permitirán si, en opinión del investigador, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad del sujeto.

• Historial de abuso de alcohol o drogas que podría interferir con la capacidad de cumplir con el estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra que, a juicio del Investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Recibió una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización o planea recibir una vacuna durante el estudio hasta la vida media (o 2 días) más 30 días después de recibir GSK2982772.
• Contraindicación para el agente de contraste de gadolinio de acuerdo con las guías locales.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo antes de la primera dosis del medicamento del estudio, o planea participar en otro ensayo clínico al mismo tiempo que participa en este ensayo clínico.
• Hemoglobina <9 gramos/decilitro (g/dL); hematocrito <30 por ciento, recuento de glóbulos blancos = <3000/milímetro^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); recuento de plaquetas = <100.000/ microlitro (μL) (= <100 x 10^9/L); recuento absoluto de neutrófilos = <1,5 x 10^9/L en la selección. Para sujetos reclutados en Alemania: hemoglobina <11 g/dl en la selección.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Como se desconoce el potencial y la magnitud de la inmunosupresión con este compuesto, se deben excluir los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
• Una serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 en la selección.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL dentro de los 3 meses.
• Exposición a más de 4 medicamentos en investigación en los 12 meses anteriores a la primera dosis.