Sikkerhed og tolerabilitet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) og effektivitet af gentagne doser af GSK2982772 hos personer med moderat til svær reumatoid arthritis (RA)

Inklusionskriterier:

• Mellem 18 og 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forsøgspersoner, der ikke har nogen medicinske tilstande, bortset fra moderat til svær RA, som efter investigatorens mening udsætter forsøgspersonen for en uacceptabel risiko eller forstyrrer undersøgelsesvurderinger eller integriteten af ​​dataene. Disse medicinske tilstande bør være stabile på screeningstidspunktet og forventes at forblive stabile i hele undersøgelsens varighed.
• Forsøgspersonen har haft en bekræftet diagnose af reumatoid arthritis i henhold til de reviderede 2010 ACR-EULAR klassifikationskriterier.
• Sygdomsvarighed på >=12 uger (tid fra debut af patientrapporterede symptomer på enten smerte eller stivhed eller hævelse i hænder, fødder eller håndled) ved screening.
• Hævede led på >=4 (antal 28 led) og antal ømme led >=4 (antal 28 led) ved screening.
• Forsøgspersonen har en DAS28 CRP-sygdomsaktivitetsscore på >= 3,2 og CRP >= 5,0 mg/liter (L) (>=4,76 nanomol (nmol)/L) ved screening.
• Forsøgspersonen skal have modtaget mindst 12 ugers ikke-biologisk DMARD-monoterapi eller MTX/DMARD-kombinationsterapi før screening og skal have en stabil dosis gennem hele undersøgelsen.
• Forsøgspersonen er naiv over for enhver biologisk behandling for RA, eller forsøgspersonen kan tidligere have været udsat for et enkelt biologisk middel mod tumornekrosefaktor (TNF), som blev seponeret af andre årsager end primær non-respons mere end 8 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad er længere) fra første dosis.

• For forsøgspersoner, der har givet samtykke til synovialledsbiopsi:

  • Forsøgspersonen har et involveret knæ, håndled eller ankel, der er egnet til biopsi, som vurderet af en reumatolog ved screening.

• Et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (Kg/m^2) (inklusive) ved screening.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner Mænd: Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde de præventionskrav, der er specificeret i protokollen.

Kvinder: En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serumtest af humant choriongonadotropin [HCG]), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Ikke-reproduktionspotentiale som defineret som præmenopausale kvinder med enten dokumenteret tubal ligering eller dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusionsprocedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion eller hysterektomi eller dokumenteret bilateral oophorektomi. For postmenopausale kvinder som 12 måneders spontan amenoré i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

• Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​mulighederne anført i den ændrede liste over meget effektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin og afslutning af opfølgningsbesøget.

  • Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
  • I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i protokollen, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Person med en positiv anti-dobbeltstrenget deoxyribonukleinsyre (DNA [anti-dsDNA]) og bekræftet diagnose af systemisk lupus erythematosus (SLE).
• Person med aktuel historie med selvmordstanker (SIB) målt ved hjælp af Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) eller en historie med selvmordsforsøg.

• En aktiv infektion eller en historie med infektioner som følger:

  • Hospitalsindlæggelse for behandling af infektion inden for 60 dage før første dosis (dag 1).
  • I øjeblikket på enhver undertrykkende behandling for en kronisk infektion (såsom pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier).
  • Brug af parenterale (intravenøse [IV] eller intramuskulære) antibiotika (antibakterielle, antivirale, antifungale eller antiparasitære midler) til en infektion inden for 60 dage før første dosis.
  • En historie med opportunistiske infektioner inden for 1 år efter screening (f. pneumocystis jirovecii, cytomegalovirus [CMV] pneumonitis, aspergillose). Dette omfatter ikke infektioner, der kan forekomme hos immunkompetente individer, såsom svampe-negleinfektioner eller vaginal candidiasis, medmindre det er af usædvanlig sværhedsgrad eller tilbagevendende karakter.
  • Tilbagevendende eller kronisk infektion eller anden aktiv infektion, som efter investigators mening kan forårsage, at denne undersøgelse er skadelig for patienten.
  • Anamnese med tuberkulose (TB), uanset behandlingsstatus.
  • En positiv diagnostisk TB-test ved screening defineret som en positiv QuantiFERON-TB Gold-test eller T-punktstest. I tilfælde, hvor QuantiFERON- eller T-spot-testen er ubestemmelig, kan forsøgspersonen få testen gentaget én gang, men de vil ikke være berettiget til undersøgelsen, medmindre den anden test er negativ. I tilfælde, hvor QuantiFERON- eller T-plet-testen er positiv, men et lokalt aflæst opfølgende røntgenbillede af thorax ikke viser tegn på nuværende eller tidligere lungetuberkulose, kan forsøgspersonen være berettiget til undersøgelsen efter investigatorens skøn og GSK Medical Monitor.
• Elektrokardiogram QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) > 450 millisekunder (ms) eller QTc > 480 msek for forsøgspersoner med bundtgrenblok ved screening.

QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til enten Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), eller en anden metode, maskine eller manual overlæsning. Den specifikke formel, der vil blive brugt til at bestemme berettigelse og afbrydelse af et individuelt emne, bør fastlægges og dokumenteres før påbegyndelse af undersøgelsen. Med andre ord kan flere forskellige formler ikke bruges til at beregne QTc for et individuelt forsøgsperson og derefter den laveste QTc-værdi, der bruges til at inkludere eller afbryde forsøgspersonen fra forsøget. Til brug for dataanalyse vil QTcB, QTcF, en anden QT-korrektionsformel eller en sammensætning af tilgængelige værdier af QTc blive brugt.

• Alaninaminotransferase (ALT) >2x øvre normalgrænse (ULN) og bilirubin >1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent) ved screening.
• Aktuel aktiv eller kronisk historie med lever- eller galdesygdomme (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Aktuel eller historie med nyresygdom eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI) beregning <60 milliliter (mL)/minut (min)/1,73 m^2 ved screening.
• Arvelig eller erhvervet immundefektsygdom, herunder immunoglobulinmangel.
• En større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle/marvstransplantation.
• Alle planlagte kirurgiske procedurer, herunder kirurgiske ledprocedurer (f.eks. intraartikulære, seneskede- eller bursale kortikosteroidinjektioner) under undersøgelsen.
• En anamnese med malign neoplasma inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlede ikke-metastaserende kræftformer i huden (basal eller pladecellecelle) eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet fuldt behandlet og ikke viser tegn på tilbagefald.
• Har gennemgået en operation, herunder synovektomi eller artroplastik i leddet valgt til biopsi og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Personen har en historie med enhver anden ledsygdom end RA i knæet, håndleddet eller ankelleddet valgt til biopsi og/eller MR (f.eks. gigt, pseudogout, slidgigt).
• Har gennemgået intraartikulær kortikosteroidinjektion, arthrocentese eller synovial biopsi på ethvert led inden for 6 uger efter screening.
• En kendt allergi over for lidocain eller andre lokalbedøvelsesmidler (gælder kun for forsøgspersoner, der giver samtykke til synovialbiopsiprocedurer).

• Kontraindikation til MR-scanning (som vurderet af lokalt MR-sikkerhedsspørgeskema), som omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Intrakranielle aneurismeklemmer (undtagen SugitaTM) eller andre metalliske genstande,
  • Anamnese med intra-orbitale metalfragmenter, der ikke er blevet fjernet af en læge.
  • Pacemakere eller andre implanterede enheder til hjerterytmestyring og ikke-MR-kompatible hjerteklapper,
  • indre øre implantater,
  • Historie om klaustrofobi, som kan påvirke deltagelse.

• Forsøgspersonen har modtaget behandling med de forbudte behandlinger, der er anført i protokollen, eller ændringer af disse behandlinger, inden for den foreskrevne tidsramme.

  • Anden medicin (inklusive vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud) vil blive overvejet fra sag til sag, og vil blive tilladt, hvis efter investigatorens mening medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.

• Historie om alkohol- eller stofmisbrug, der ville forstyrre evnen til at overholde undersøgelsen.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Modtog en levende eller svækket vaccine inden for 30 dage efter randomisering eller planlagde at modtage en vaccination under undersøgelsen indtil halveringstider (eller 2 dage) plus 30 dage efter modtagelse af GSK2982772.
• Kontraindikation til gadolinium kontrastmiddel i overensstemmelse med lokale retningslinjer.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst før den første dosis af undersøgelsesmedicin, eller planlægger at deltage i et andet klinisk forsøg samtidig med at deltage i dette kliniske forsøg.
• Hæmoglobin <9 gram/deciliter (g/dL); hæmatokrit <30 procent, antal hvide blodlegemer =<3.000/millimeter^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); trombocyttal =<100.000/ mikroliter (μL) (=<100 x 10^9/L); absolut neutrofiltal =<1,5 x 10^9/L ved screening. For forsøgspersoner rekrutteret i Tyskland: hæmoglobin <11 g/dL ved screening.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Da potentialet for og omfanget af immunsuppression med denne forbindelse er ukendt, bør personer med tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) udelukkes.
• En positiv serologi for human immundefektvirus (HIV) 1 eller 2 ved screening.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 3 måneder.
• Eksponering for mere end 4 forsøgslægemidler inden for 12 måneder før den første dosis.