Bezpečnost a snášenlivost, farmakokinetika (PK), farmakodynamika (PD) a účinnost opakovaných dávek GSK2982772 u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA)

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 75 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekty, které nemají žádné jiné zdravotní potíže než středně závažnou až závažnou RA, které podle názoru zkoušejícího vystavují subjekt nepřijatelnému riziku nebo narušují hodnocení studie nebo integritu dat. Tyto zdravotní stavy by měly být stabilní v době screeningu a očekává se, že zůstanou stabilní po dobu trvání studie.
• Subjekt měl potvrzenou diagnózu revmatoidní artritidy podle revidovaných klasifikačních kritérií ACR-EULAR z roku 2010.
• Trvání onemocnění >=12 týdnů (doba od nástupu pacientem hlášených příznaků bolesti nebo ztuhlosti nebo otoku rukou, nohou nebo zápěstí) při screeningu.
• Počet oteklých kloubů >=4 (počet 28 kloubů) a počet citlivých kloubů >=4 (počet 28 kloubů) při screeningu.
• Subjekt má skóre aktivity onemocnění DAS28 CRP >= 3,2 a CRP >= 5,0 mg/litr (1) (>=4,76 nanomolů (nmol)/l) při screeningu.
• Subjekt musí před screeningem dostat alespoň 12 týdnů nebiologickou monoterapii DMARD nebo kombinovanou terapii MTX/DMARD a během studie musí být na stabilní dávce.
• Subjekt je naivní na jakoukoli biologickou léčbu RA nebo subjekt mohl mít předchozí expozici jedné biologické látce proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF), která byla přerušena z jiných důvodů, než je primární nereagování na více než 8 týdnů (nebo 5 poločasů podle toho, cokoli). je delší) od první dávky.

• Pro subjekty, které souhlasily s biopsií synoviálního kloubu:

  • Subjekt má postižené koleno, zápěstí nebo kotník vhodné pro biopsii, jak bylo posouzeno revmatologem při screeningu.

• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 - 35 kilogramů/metr^2 (kg/m^2) (včetně) při screeningu.
• Muži a ženy Muži: Muži s partnerkami v plodném věku musí splňovat požadavky na antikoncepci specifikované v protokolu.

Ženy: Subjekt ženského pohlaví se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [HCG] v séru), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Nereprodukční potenciál, jak je definován jako premenopauzální ženy s buď dokumentovanou tubární ligací nebo dokumentovanou hysteroskopickou tubární okluzí s následným potvrzením bilaterální tubární okluze nebo hysterektomie nebo dokumentované bilaterální ooforektomie. U postmenopauzálních žen jako 12 měsíců spontánní amenorey v pochybných případech vzorek krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

• Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v Upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a nejméně 30 dnů po poslední dávka studijní medikace a dokončení následné návštěvy.

  • Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
  • Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v protokolu, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt s pozitivní anti-dvořetězcovou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA [anti-dsDNA]) a potvrzenou diagnózou systémového lupus erythematodes (SLE).
• Subjekt se současnou historií chování při sebevražedných myšlenkách (SIB) měřeného pomocí Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nebo anamnézou pokusu o sebevraždu.

• Aktivní infekce nebo infekce v anamnéze takto:

  • Hospitalizace kvůli léčbě infekce do 60 dnů před první dávkou (den 1).
  • V současné době na jakékoli supresivní léčbě chronické infekce (jako je pneumocystis, cytomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster a atypická mykobakteria).
  • Použití parenterálních (intravenózních [IV] nebo intramuskulárních) antibiotik (antibakteriálních, antivirotik, antimykotik nebo antiparazitik) pro infekci během 60 dnů před první dávkou.
  • Anamnéza oportunních infekcí do 1 roku od screeningu (např. pneumocystis jirovecii, cytomegalovirová [CMV] pneumonitida, aspergilóza). To nezahrnuje infekce, které se mohou vyskytnout u imunokompetentních jedinců, jako jsou plísňové infekce nehtů nebo vaginální kandidóza, pokud nejsou neobvyklé závažnosti nebo recidivující povahy.
  • Rekurentní nebo chronická infekce nebo jiná aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla způsobit, že tato studie bude pro pacienta škodlivá.
  • Tuberkulóza (TBC) v anamnéze, bez ohledu na stav léčby.
  • Pozitivní diagnostický test na TBC při screeningu definovaný jako pozitivní test QuantiFERON-TB Gold nebo T-spot test. V případech, kdy je QuantiFERON nebo T-spot test neurčitý, může subjekt test jednou zopakovat, ale nebude způsobilý pro studii, pokud druhý test nebude negativní. V případech, kdy je test QuantiFERON nebo T-spot pozitivní, ale lokálně odečtený kontrolní rentgen hrudníku nevykazuje žádné známky současné nebo předchozí plicní tuberkulózy, může být subjekt způsobilý pro studii podle uvážení zkoušejícího a Lékařský monitor GSK.
• Interval QT na elektrokardiogramu korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro subjekty s blokádou raménka při screeningu.

QTc je QT interval korigovaný na srdeční frekvenci buď podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiina vzorce (QTcF) nebo jiné metody, strojové nebo manuální přečtení. Před zahájením studie by měl být určen a zdokumentován specifický vzorec, který bude použit k určení způsobilosti a přerušení pro jednotlivého subjektu. Jinými slovy, k výpočtu QTc pro jednotlivého subjektu nelze použít několik různých vzorců a poté nejnižší hodnotu QTc použitou k zahrnutí nebo vyřazení subjektu ze studie. Pro účely analýzy dat se použije QTcB, QTcF, jiný korekční vzorec QT nebo složený z dostupných hodnot QTc.

• Alaninaminotransferáza (ALT) >2x horní hranice normy (ULN) a bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent) při screeningu.
• Současná aktivní nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Aktuální nebo anamnéza onemocnění ledvin nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) pomocí rovnice pro spolupráci v epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) <60 mililitrů (ml)/minutu (min)/1,73 m^2 při screeningu.
• Dědičná nebo získaná porucha imunodeficience, včetně nedostatku imunoglobulinů.
• Transplantace velkého orgánu (např. srdce, plic, ledvin, jater) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/dřeně.
• Jakékoli plánované chirurgické zákroky včetně chirurgických kloubních zákroků (např. intraartikulární injekce, šlachové pochvy nebo burzální injekce kortikosteroidů) během studie.
• Anamnéza maligního novotvaru za posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčených nemetastatických karcinomů kůže (bazálních nebo skvamózních buněk) nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl plně léčen a nevykazuje žádné známky recidivy.
• Prodělal chirurgický zákrok včetně synovektomie nebo artroplastiky na kloubu vybraném pro biopsii a/nebo magnetickou rezonanci (MRI).
• Subjekt má v anamnéze jakékoli jiné kloubní onemocnění jiné než RA v kolenním, zápěstním nebo kotníkovém kloubu vybraném pro biopsii a/nebo MRI (např. dna, pseudodna, osteoartritida).
• Prodělal intraartikulární injekci kortikosteroidů, artrocentézu nebo synoviální biopsii na jakémkoli kloubu do 6 týdnů od screeningu.
• Známá alergie na lidokain nebo jiná lokální anestetika (platí pouze pro subjekty, které souhlasí s procedurami synoviální biopsie).

• Kontraindikace vyšetření magnetickou rezonancí (podle hodnocení místního bezpečnostního dotazníku pro magnetickou rezonanci), která zahrnuje, ale není omezena na:

  • svorky na intrakraniální aneuryzma (kromě SugitaTM) nebo jiné kovové předměty,
  • Anamnéza intraorbitálních kovových fragmentů, které nebyly odstraněny lékařem.
  • Kardiostimulátory nebo jiná implantovaná zařízení pro řízení srdečního rytmu a srdeční chlopně nekompatibilní s MR,
  • Implantáty vnitřního ucha,
  • Anamnéza klaustrofobie, která může ovlivnit účast.

• Subjekt byl léčen zakázanými terapiemi uvedenými v protokolu nebo byly provedeny změny těchto ošetření v předepsaném časovém rámci.

  • Jiné léky (včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků) budou zváženy případ od případu a budou povoleny, pokud podle názoru zkoušejícího nebude lék narušovat postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.

• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog, které by narušovalo schopnost vyhovět studii.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli ze studovaných léčeb nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Obdrželi živou nebo atenuovanou vakcínu do 30 dnů od randomizace nebo plánovali dostat vakcinaci během studie do poločasů (nebo 2 dnů) plus 30 dnů po obdržení GSK2982772.
• Kontraindikace kontrastní látky gadolinium v ​​souladu s místními směrnicemi.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený přípravek do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před první dávkou studovaného léku, nebo se plánuje zúčastnit jiného klinického hodnocení ve stejnou dobu jako účast na tuto klinickou studii.
• Hemoglobin <9 gramů/decilitr (g/dl); hematokrit <30 procent, počet bílých krvinek =<3 000/milimetr^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/l); počet krevních destiček =<100 000/ mikrolitr (ul) (=<100 x 10^9/l); absolutní počet neutrofilů =<1,5 x 10^9/l při screeningu. Pro subjekty přijaté v Německu: hemoglobin <11 g/dl při screeningu.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Protože potenciál a rozsah imunosuprese touto sloučeninou není znám, měli by být vyloučeni jedinci s přítomností jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).
• Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2 při screeningu.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 3 měsíců.
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před první dávkou.