Segurança e tolerabilidade, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e eficácia de doses repetidas de GSK2982772 em indivíduos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 75 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos que não tenham nenhuma condição médica, exceto AR moderada a grave, que, na opinião do investigador, coloque o indivíduo em risco inaceitável ou interfira nas avaliações do estudo ou na integridade dos dados. Essas condições médicas devem estar estáveis ​​no momento da triagem e espera-se que permaneçam estáveis ​​durante o estudo.
• O indivíduo teve um diagnóstico confirmado de artrite reumatóide de acordo com os critérios de classificação ACR-EULAR revisados ​​de 2010.
• Duração da doença >=12 semanas (tempo desde o início dos sintomas relatados pelo paciente de dor ou rigidez ou inchaço nas mãos, pés ou pulsos) na triagem.
• Contagem de articulações inchadas >=4 (contagem de 28 articulações) e contagem de articulações sensíveis >=4 (contagem de 28 articulações) na triagem.
• O sujeito tem uma pontuação de atividade de doença DAS28 CRP de >= 3,2 e CRP >= 5,0 mg/litro (L) (>=4,76 nanomol (nmol)/L) na triagem.
• O sujeito deve ter recebido pelo menos 12 semanas de monoterapia DMARD não biológica ou terapia de combinação MTX/DMARD antes da triagem e deve estar em dose estável durante todo o estudo.
• O sujeito é virgem para quaisquer terapias biológicas para AR ou o sujeito pode ter tido exposição anterior a um único agente biológico anti-fator de necrose tumoral (TNF) que foi descontinuado por outras razões que não a não resposta primária por mais de 8 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for é mais longo) desde a primeira dose.

• Para indivíduos que consentiram na biópsia da articulação sinovial:

  • O indivíduo tem um joelho, punho ou tornozelo envolvido adequado para biópsia, conforme avaliado por um reumatologista na triagem.

• Um índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18,5 - 35 kg/metro^2 (Kg/m^2) (inclusive) na triagem.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino Homens: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os requisitos de contracepção especificados no protocolo.

Mulheres: Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [HCG] sérica), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Potencial não reprodutivo definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral ou histerectomia ou ooforectomia bilateral documentada. Para mulheres pós-menopáusicas com 12 meses de amenorréia espontânea em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

• potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e até pelo menos 30 dias após a última dose da medicação do estudo e conclusão da visita de acompanhamento.

  • O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.
  • Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no protocolo, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Sujeito com anti-ácido desoxirribonucléico de fita dupla positivo (DNA [anti-dsDNA]) e diagnóstico confirmado de lúpus eritematoso sistêmico (LES).
• Indivíduo com histórico atual de Comportamento de Ideação Suicida (SIB) conforme medido usando a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) ou histórico de tentativa de suicídio.

• Uma infecção ativa ou um histórico de infecções como segue:

  • Hospitalização para tratamento de infecção dentro de 60 dias antes da primeira dose (dia 1).
  • Atualmente em qualquer terapia supressiva para uma infecção crônica (como pneumocystis, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas).
  • Uso de antibióticos parenterais (intravenosos [IV] ou intramusculares) (antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários) para uma infecção dentro de 60 dias antes da primeira dose.
  • Uma história de infecções oportunistas dentro de 1 ano após a triagem (por exemplo, pneumocystis jirovecii, citomegalovírus [CMV] pneumonite, aspergilose). Isso não inclui infecções que podem ocorrer em indivíduos imunocompetentes, como infecções fúngicas nas unhas ou candidíase vaginal, a menos que seja de gravidade incomum ou natureza recorrente.
  • Infecção recorrente ou crônica ou outra infecção ativa que, na opinião do investigador, pode fazer com que este estudo seja prejudicial ao paciente.
  • História de Tuberculose (TB), independentemente do estado de tratamento.
  • Um teste diagnóstico de TB positivo na triagem definido como um teste QuantiFERON-TB Gold positivo ou teste T-spot. Nos casos em que o teste QuantiFERON ou T-spot é indeterminado, o sujeito pode ter o teste repetido uma vez, mas não será elegível para o estudo, a menos que o segundo teste seja negativo. Nos casos em que o teste QuantiFERON ou T-spot é positivo, mas uma radiografia de tórax de acompanhamento lida localmente não mostra evidência de tuberculose pulmonar atual ou anterior, o sujeito pode ser elegível para o estudo a critério do investigador e Monitor Médico GSK.
• Intervalo QT do eletrocardiograma corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 450 milissegundos (mseg) ou QTc > 480 mseg para indivíduos com bloqueio de ramo na triagem.

O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), a fórmula de Fridericia (QTcF) ou outro método, máquina ou leitura manual. A fórmula específica que será usada para determinar a elegibilidade e descontinuação de um sujeito individual deve ser determinada e documentada antes do início do estudo. Em outras palavras, várias fórmulas diferentes não podem ser usadas para calcular o QTc para um sujeito individual e, em seguida, o menor valor de QTc usado para incluir ou interromper o sujeito do estudo. Para fins de análise de dados, QTcB, QTcF, outra fórmula de correção de QT ou um composto de valores disponíveis de QTc serão usados.

• Alanina aminotransferase (ALT) >2x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento) na triagem.
• História ativa ou crônica atual de doença hepática ou biliar (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Atual ou histórico de doença renal ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada pelo cálculo da equação de Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) <60 mililitros (mL)/minuto (min)/1,73 m^2 na triagem.
• Distúrbio de imunodeficiência hereditária ou adquirida, incluindo deficiência de imunoglobulina.
• Um transplante de órgão importante (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células-tronco hematopoiéticas/medula.
• Quaisquer procedimentos cirúrgicos planejados, incluindo procedimentos cirúrgicos articulares (por exemplo, intra-articular, bainha de tendão ou injeções de corticosteróide bursal) durante o estudo.
• Uma história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto para cânceres de pele não metastáticos adequadamente tratados (células basais ou escamosas) ou carcinoma in situ do colo uterino que foi totalmente tratado e não mostra evidências de recorrência.
• Foi submetido a cirurgia incluindo sinovectomia ou artroplastia na articulação escolhida para biópsia e/ou ressonância magnética (MRI).
• O sujeito tem um histórico de qualquer outra doença articular que não seja AR no joelho, punho ou articulação do tornozelo escolhida para biópsia e/ou ressonância magnética (por exemplo, gota, pseudogota, osteoartrite).
• Foi submetido a injeção intra-articular de corticosteroides, artrocentese ou biópsia sinovial em qualquer articulação dentro de 6 semanas após a triagem.
• Uma alergia conhecida à lidocaína ou a outros anestésicos locais (aplica-se apenas a indivíduos que consentem em procedimentos de biópsia sinovial).

• Contra-indicação ao exame de ressonância magnética (conforme avaliado pelo questionário de segurança de ressonância magnética local), que inclui, entre outros:

  • Clipes de aneurisma intracraniano (exceto SugitaTM) ou outros objetos metálicos,
  • História de fragmentos metálicos intra-orbitários que não foram removidos por um profissional médico.
  • Pacemakers ou outros dispositivos de gestão do ritmo cardíaco implantados e válvulas cardíacas não compatíveis com RM,
  • Implantes de ouvido interno,
  • História de claustrofobia que pode afetar a participação.

• O sujeito recebeu tratamento com as terapias proibidas listadas no protocolo, ou alterações nesses tratamentos, dentro do prazo prescrito.

  • Outros medicamentos (incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos) serão considerados caso a caso e serão permitidos se, na opinião do investigador, o medicamento não interferir nos procedimentos do estudo ou comprometer a segurança do paciente.

• História de abuso de álcool ou drogas que possam interferir na capacidade de cumprir o estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do monitor médico, contra-indicam sua participação.
• Recebeu uma vacina viva ou atenuada dentro de 30 dias após a randomização ou planejou receber uma vacinação durante o estudo até meias-vidas (ou 2 dias) mais 30 dias após receber GSK2982772.
• Contraindicação ao agente de contraste gadolínio de acordo com as diretrizes locais.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou planeja participar de outro ensaio clínico ao mesmo tempo em que participa do este ensaio clínico.
• Hemoglobina <9 gramas/decilitro (g/dL); hematócrito <30%, contagem de glóbulos brancos =<3.000/milímetro^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); contagem de plaquetas =<100.000/ microlitro (μL) (=<100 x 10^9/L); contagem absoluta de neutrófilos = <1,5 x 10^9/L na triagem. Para indivíduos recrutados na Alemanha: hemoglobina <11 g/dL na triagem.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Como o potencial e a magnitude da imunossupressão com este composto são desconhecidos, os indivíduos com presença de anticorpo core da hepatite B (HBcAb) devem ser excluídos.
• Uma sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou 2 na triagem.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 3 meses.
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores à primeira dose.