Sikkerhet og tolerabilitet, farmakokinetikk (PK), farmakodynamikk (PD) og effektivitet av gjentatte doser av GSK2982772 hos personer med moderat til alvorlig revmatoid artritt (RA)

Inklusjonskriterier:

• Mellom 18 og 75 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Forsøkspersoner som ikke har noen medisinske tilstander, annet enn moderat til alvorlig RA, som etter etterforskerens mening setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko eller forstyrrer studievurderinger eller integriteten til dataene. Disse medisinske tilstandene bør være stabile på tidspunktet for screening og forventes å forbli stabile i løpet av studien.
• Personen har hatt en bekreftet diagnose av revmatoid artritt i henhold til de reviderte 2010 ACR-EULAR klassifiseringskriteriene.
• Sykdomsvarighet på >=12 uker (tid fra utbruddet av pasientrapporterte symptomer på enten smerte eller stivhet eller hevelse i hender, føtter eller håndledd) ved screening.
• Hovent ledd på >=4 (28 ledd) og ømme ledd >=4 (28 ledd) ved screening.
• Personen har en DAS28 CRP sykdomsaktivitetsscore på >= 3,2 og CRP >= 5,0 mg/liter (L) (>=4,76 nanomol (nmol)/L) ved screening.
• Forsøkspersonen må ha mottatt minst 12 uker med ikke-biologisk DMARD-monoterapi eller MTX/DMARD-kombinasjonsbehandling før screening og må ha stabil dose gjennom hele studien.
• Pasienten er naiv til noen biologiske terapier for RA eller forsøkspersonen kan tidligere ha vært utsatt for et enkelt biologisk middel mot tumornekrosefaktor (TNF) som ble seponert av andre grunner enn primær ikke-respons i mer enn 8 uker (eller 5 halveringstider avhengig av hva som måtte være er lengre) fra første dose.

• For personer som har samtykket til synovialleddbiopsi:

  • Forsøkspersonen har et involvert kne, håndledd eller ankel som er egnet for biopsi, vurdert av en revmatolog ved screening.

• En kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (Kg/m^2) (inklusive) ved screening.
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner Menn: Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde prevensjonskravene spesifisert i protokollen.

Kvinner: En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin [HCG]), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder:

• Ikke-reproduksjonspotensial som definert som premenopausale kvinner med enten dokumentert tubal ligering eller dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon eller hysterektomi eller dokumentert bilateral ophorektomi. For postmenopausale kvinner som 12 måneder med spontan amenoré i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer i samsvar med overgangsalderen. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• Reproduksjonspotensial og samtykker i å følge ett av alternativene som er oppført i den modifiserte listen over svært effektive metoder for å unngå graviditet hos kvinner med reproduksjonspotensial (FRP) fra 30 dager før den første dosen med studiemedisin og til minst 30 dager etter den siste. dose studiemedisin og gjennomføring av oppfølgingsbesøket.

  • Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene brukes riktig.
  • I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i protokollen som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Person med en positiv anti-dobbeltstrenget deoksyribonukleinsyre (DNA [anti-dsDNA]) og bekreftet diagnose av systemisk lupus erythematosus (SLE).
• Person med nåværende historie med selvmordstankeratferd (SIB) målt ved bruk av Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) eller en historie med selvmordsforsøk.

• En aktiv infeksjon, eller en historie med infeksjoner som følger:

  • Sykehusinnleggelse for behandling av infeksjon innen 60 dager før første dose (dag 1).
  • For tiden på enhver undertrykkende terapi for en kronisk infeksjon (som pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier).
  • Bruk av parenterale (intravenøse [IV] eller intramuskulære) antibiotika (antibakterielle, antivirale, soppdrepende eller antiparasittiske midler) for en infeksjon innen 60 dager før første dose.
  • En historie med opportunistiske infeksjoner innen 1 år etter screening (f. pneumocystis jirovecii, cytomegalovirus [CMV] pneumonitt, aspergillose). Dette inkluderer ikke infeksjoner som kan oppstå hos immunkompetente individer, slik som soppinfeksjoner i neglene eller vaginal candidiasis, med mindre det er av uvanlig alvorlighetsgrad eller tilbakevendende karakter.
  • Tilbakevendende eller kronisk infeksjon eller annen aktiv infeksjon som etter etterforskerens mening kan føre til at denne studien er skadelig for pasienten.
  • Historie med tuberkulose (TB), uavhengig av behandlingsstatus.
  • En positiv diagnostisk TB-test ved screening definert som en positiv QuantiFERON-TB Gold-test eller T-punkttest. I tilfeller der QuantiFERON- eller T-punkttesten er ubestemt, kan forsøkspersonen få testen gjentatt én gang, men de vil ikke være kvalifisert for studien med mindre den andre testen er negativ. I tilfeller der QuantiFERON- eller T-punkttesten er positiv, men et lokalt avlest oppfølgingsrøntgenbilde av thorax, viser ingen tegn på nåværende eller tidligere lungetuberkulose, kan forsøkspersonen være kvalifisert for studien etter etterforskerens skjønn og GSK medisinsk monitor.
• Elektrokardiogram QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) > 450 millisekunder (ms) eller QTc > 480 msek for forsøkspersoner med grenblokk ved screening.

QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til enten Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), eller en annen metode, maskin eller bruksanvisning. Den spesifikke formelen som vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering og seponering for et individuelt emne, bør bestemmes og dokumenteres før studien starter. Flere forskjellige formler kan med andre ord ikke brukes til å beregne QTc for et enkelt individ og deretter den laveste QTc-verdien som brukes til å inkludere eller avbryte forsøkspersonen fra forsøket. For dataanalyseformål vil QTcB, QTcF, en annen QT-korreksjonsformel eller en sammensetning av tilgjengelige verdier av QTc brukes.

• Alaninaminotransferase (ALT) >2x øvre normalgrense (ULN) og bilirubin >1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent) ved screening.
• Aktuell aktiv eller kronisk historie med lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• Nåværende eller historie med nyresykdom eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI) beregning <60 milliliter (mL)/minutt (min)/1,73 m^2 ved visning.
• Arvelig eller ervervet immunsvikt, inkludert immunoglobulinmangel.
• En større organtransplantasjon (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hematopoetisk stamcelle/margtransplantasjon.
• Eventuelle planlagte kirurgiske prosedyrer inkludert kirurgiske leddprosedyrer (f.eks. intraartikulære, seneskjede eller bursal kortikosteroidinjeksjoner) under studien.
• En historie med ondartet svulst i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-metastatisk hudkreft (basal eller plateepitel) eller karsinom in situ i livmorhalsen som er fullstendig behandlet og viser ingen tegn på tilbakefall.
• Har gjennomgått kirurgi inkludert synovektomi eller artroplastikk på leddet valgt for biopsi og/eller magnetisk resonanstomografi (MRI).
• Personen har en historie med andre leddsykdom enn RA i kneet, håndleddet eller ankelleddet valgt for biopsi og/eller MR (f.eks. gikt, pseudogout, artrose).
• Har gjennomgått intraartikulær kortikosteroidinjeksjon, artrocentese eller synovial biopsi på et ledd innen 6 uker etter screening.
• En kjent allergi mot lidokain eller andre lokalbedøvelsesmidler (gjelder kun personer som samtykker til synovial biopsiprosedyre).

• Kontraindikasjon for MR-skanning (som vurdert av lokalt MR-sikkerhetsspørreskjema) som inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Intrakranielle aneurismeklips (unntatt SugitaTM) eller andre metalliske gjenstander,
  • Historie med intra-orbitale metallfragmenter som ikke er fjernet av en lege.
  • Pacemakere eller andre implanterte enheter for hjerterytmestyring og ikke-MR-kompatible hjerteklaffer,
  • Innerøreimplantater,
  • Historie om klaustrofobi som kan påvirke deltakelse.

• Pasienten har mottatt behandling med de forbudte terapiene som er oppført i protokollen, eller endringer i disse behandlingene, innenfor den foreskrevne tidsrammen.

  • Andre medisiner (inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd) vil bli vurdert fra sak til sak, og vil bli tillatt dersom etterforskeren mener at medisinen ikke vil forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere fagets sikkerhet.

• Historie om alkohol- eller narkotikamisbruk som ville forstyrre evnen til å følge studien.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiebehandlingene, eller komponenter derav, eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens eller medisinske overvåkerens oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Mottok en levende eller svekket vaksine innen 30 dager etter randomisering eller planlegger å motta en vaksinasjon i løpet av studien til halveringstider (eller 2 dager) pluss 30 dager etter mottak av GSK2982772.
• Kontraindikasjon for gadoliniumkontrastmiddel i henhold til lokale retningslinjer.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk utprøving og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst før første dose med studiemedisin, eller planlegger å delta i en annen klinisk studie samtidig med deltakelse i denne kliniske studien.
• Hemoglobin <9 gram/desiliter (g/dL); hematokrit <30 prosent, antall hvite blodlegemer =<3000/millimeter^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); blodplateantall =<100 000/ mikroliter (μL) (=<100 x 10^9/L); absolutt nøytrofiltall =<1,5 x 10^9/L ved screening. For forsøkspersoner rekruttert i Tyskland: hemoglobin <11 g/dL ved screening.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Siden potensialet for og omfanget av immunsuppresjon med denne forbindelsen er ukjent, bør personer med tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) ekskluderes.
• En positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2 ved screening.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 3 måneder.
• Eksponering for mer enn 4 undersøkelsesmedisiner innen 12 måneder før første dose.