Sicurezza e tollerabilità, farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD) ed efficacia di dosi ripetute di GSK2982772 in soggetti con artrite reumatoide (RA) da moderata a grave

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• - Soggetti che non presentano alcuna condizione medica, diversa dall'AR da moderata a grave, che secondo l'opinione dello sperimentatore espongono il soggetto a un rischio inaccettabile o interferiscono con le valutazioni dello studio o l'integrità dei dati. Queste condizioni mediche dovrebbero essere stabili al momento dello screening e dovrebbero rimanere stabili per tutta la durata dello studio.
• - Il soggetto ha avuto una diagnosi confermata di artrite reumatoide secondo i criteri di classificazione ACR-EULAR del 2010 rivisti.
• Durata della malattia >=12 settimane (tempo dall'insorgenza dei sintomi riferiti dal paziente di dolore o rigidità o gonfiore alle mani, ai piedi o ai polsi) allo screening.
• Conteggio delle articolazioni gonfie >=4 (conta di 28 articolazioni) e conteggio delle articolazioni dolenti >=4 (conta di 28 articolazioni) allo screening.
• Il soggetto ha un punteggio di attività della malattia CRP DAS28 >= 3,2 e CRP >= 5,0 mg/litro (L) (>=4,76 nanomoli (nmol)/L) allo screening.
• Il soggetto deve aver ricevuto almeno 12 settimane di monoterapia con DMARD non biologico o terapia di combinazione MTX/DMARD prima dello screening e deve essere in dose stabile per tutto lo studio.
• Il soggetto è ingenuo a qualsiasi terapia biologica per l'AR o il soggetto potrebbe aver avuto una precedente esposizione a un singolo agente biologico anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) che è stato interrotto per motivi diversi dalla mancata risposta primaria per più di 8 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale è più lungo) dalla prima dose.

• Per i soggetti che hanno acconsentito alla biopsia dell'articolazione sinoviale:

  • Il soggetto ha un ginocchio, un polso o una caviglia interessati idonei per la biopsia, come valutato da un reumatologo allo screening.

• Un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 35 chilogrammi/metro^2 (Kg/m^2) (inclusi) allo screening.
• Soggetti di sesso maschile e femminile Maschi: i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i requisiti di contraccezione specificati nel protocollo.

Femmine: un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [HCG] sierica negativa), non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Potenziale non riproduttivo definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube documentata o procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up di occlusione tubarica bilaterale o isterectomia o ooforectomia bilaterale documentata. Per le donne in postmenopausa come 12 mesi di amenorrea spontanea in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

• potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e completamento della visita di follow-up.

  • L'investigatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
  • In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nel protocollo che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Soggetto con acido desossiribonucleico a doppio filamento positivo (DNA [anti-dsDNA]) e diagnosi confermata di lupus eritematoso sistemico (LES).
• Soggetto con storia attuale di Suicidal Ideation Behavior (SIB) misurata utilizzando la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) o una storia di tentato suicidio.

• Un'infezione attiva o una storia di infezioni come segue:

  • Ricovero in ospedale per il trattamento dell'infezione entro 60 giorni prima della prima dose (giorno 1).
  • Attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica (come pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici).
  • Uso di antibiotici parenterali (per via endovenosa [IV] o intramuscolare) (antibatterici, antivirali, antimicotici o agenti antiparassitari) per un'infezione entro 60 giorni prima della prima dose.
  • Una storia di infezioni opportunistiche entro 1 anno dallo screening (ad es. pneumocystis jirovecii, polmonite da citomegalovirus [CMV], aspergillosi). Ciò non include le infezioni che possono verificarsi in individui immunocompetenti, come le infezioni fungine delle unghie o la candidosi vaginale, a meno che non siano di gravità insolita o di natura ricorrente.
  • Infezione ricorrente o cronica o altra infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rendere questo studio dannoso per il paziente.
  • Storia di tubercolosi (TBC), indipendentemente dallo stato del trattamento.
  • Un test diagnostico per la tubercolosi positivo allo screening definito come test positivo QuantiFERON-TB Gold o test T-spot. Nei casi in cui il test QuantiFERON o T-spot è indeterminato, il soggetto può ripetere il test una volta, ma non sarà idoneo per lo studio a meno che il secondo test non sia negativo. Nei casi in cui il test QuantiFERON o T-spot è positivo, ma una radiografia del torace di follow-up a lettura locale non mostra alcuna evidenza di tubercolosi polmonare attuale o precedente, il soggetto può essere idoneo per lo studio a discrezione dello sperimentatore e Monitor medico GSK.
• Intervallo QT dell'elettrocardiogramma corretto per frequenza cardiaca (QTc) > 450 millisecondi (msec) o QTc > 480 msec per soggetti con blocco di branca allo screening.

Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) o un altro metodo, macchina o lettura manuale. La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata e documentata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio. Ai fini dell'analisi dei dati, verranno utilizzati QTcB, QTcF, un'altra formula di correzione QT o un insieme di valori disponibili di QTc.

• Alanina aminotransferasi (ALT) >2 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) allo screening.
• Storia attiva o cronica attuale di malattia epatica o biliare (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Malattia renale attuale o pregressa o velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata in base al calcolo dell'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI) <60 millilitri (mL)/minuto (min)/1,73 m^2 allo screening.
• Disturbo da immunodeficienza ereditaria o acquisita, inclusa la carenza di immunoglobuline.
• Un importante trapianto di organi (ad es. cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali emopoietiche/midollo.
• Eventuali procedure chirurgiche pianificate, comprese le procedure chirurgiche articolari (ad esempio, intra-articolare, guaina tendinea o iniezioni di corticosteroidi nella borsa) durante lo studio.
• Una storia di neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione di tumori della pelle non metastatici adeguatamente trattati (a cellule basali o squamose) o carcinoma in situ della cervice uterina che è stato completamente trattato e non mostra evidenza di recidiva.
• Ha subito un intervento chirurgico inclusa sinoviectomia o artroplastica sull'articolazione scelta per la biopsia e/o la risonanza magnetica (MRI).
• - Il soggetto ha una storia di qualsiasi altra malattia articolare diversa dall'artrite reumatoide al ginocchio, al polso o all'articolazione della caviglia scelta per la biopsia e/o la risonanza magnetica (ad esempio, gotta, pseudogotta, artrosi).
• - Ha subito l'iniezione intra-articolare di corticosteroidi, l'artrocentesi o la biopsia sinoviale su qualsiasi articolazione entro 6 settimane dallo screening.
• Un'allergia nota alla lidocaina o ad altri anestetici locali (si applica solo ai soggetti che acconsentono alle procedure di biopsia sinoviale).

• Controindicazione alla scansione MRI (valutata dal questionario locale sulla sicurezza MRI) che include ma non è limitata a:

  • Clip per aneurisma intracranico (eccetto SugitaTM) o altri oggetti metallici,
  • Anamnesi di frammenti metallici intraorbitali che non sono stati rimossi da un medico.
  • Pacemaker o altri dispositivi impiantati per la gestione del ritmo cardiaco e valvole cardiache non compatibili con la risonanza magnetica,
  • Protesi dell'orecchio interno,
  • Storia di claustrofobia che può influire sulla partecipazione.

• Il soggetto ha ricevuto cure con le terapie vietate elencate nel protocollo, o modifiche a tali cure, nei tempi prescritti.

  • Altri farmaci (comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici) saranno presi in considerazione caso per caso e saranno consentiti se, secondo l'opinione dello Sperimentatore, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio o comprometterà la sicurezza del soggetto.

• Storia di abuso di alcol o droghe che interferirebbe con la capacità di aderire allo studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni dalla randomizzazione o prevede di ricevere una vaccinazione durante lo studio fino all'emivita (o 2 giorni) più 30 giorni dopo aver ricevuto GSK2982772.
• Controindicazione all'agente di contrasto al gadolinio secondo le linee guida locali.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima della prima dose del farmaco in studio, o prevede di prendere parte a un'altra sperimentazione clinica contemporaneamente alla partecipazione a questa sperimentazione clinica.
• Emoglobina <9 grammi/decilitro (g/dL); ematocrito <30 percento, conta leucocitaria =<3.000/millimetro^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); conta piastrinica =<100.000/microlitro (μL) (=<100 x 10^9/L); conta assoluta dei neutrofili =<1,5 x 10^9/L allo screening. Per i soggetti reclutati in Germania: emoglobina <11 g/dL allo screening.
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Poiché il potenziale e l'entità dell'immunosoppressione con questo composto non sono noti, i soggetti con presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb) devono essere esclusi.
• Una sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2 allo screening.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 3 mesi.
• Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti la prima dose.