Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und Wirksamkeit wiederholter Dosen von GSK2982772 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA)

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren.
• Probanden, die keine anderen Erkrankungen als mittelschwere bis schwere RA haben, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen oder die Studienbewertungen oder die Integrität der Daten beeinträchtigen. Diese medizinischen Zustände sollten zum Zeitpunkt des Screenings stabil sein und es wird erwartet, dass sie für die Dauer der Studie stabil bleiben.
• Der Patient hatte eine bestätigte Diagnose rheumatoider Arthritis gemäß den überarbeiteten ACR-EULAR-Klassifizierungskriterien von 2010.
• Krankheitsdauer von >=12 Wochen (Zeitraum ab Beginn der vom Patienten berichteten Symptome von Schmerzen, Steifheit oder Schwellung in Händen, Füßen oder Handgelenken) beim Screening.
• Anzahl der geschwollenen Gelenke >=4 (Anzahl 28 Gelenke) und Anzahl empfindlicher Gelenke >=4 (Anzahl 28 Gelenke) beim Screening.
• Der Proband hat beim Screening einen DAS28-CRP-Krankheitsaktivitätswert von >= 3,2 und einen CRP von >= 5,0 mg/Liter (L) (>= 4,76 Nanomol (nmol)/L).
• Der Proband muss vor dem Screening mindestens 12 Wochen lang eine nichtbiologische DMARD-Monotherapie oder eine MTX/DMARD-Kombinationstherapie erhalten haben und muss während der gesamten Studie eine stabile Dosis erhalten.
• Das Subjekt ist für biologische Therapien gegen rheumatoide Arthritis naiv oder das Subjekt war möglicherweise zuvor einem einzelnen biologischen Antitumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Wirkstoff ausgesetzt, der aus anderen Gründen als dem primären Nichtansprechen über mehr als 8 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was auch immer) abgesetzt wurde ist länger) ab der ersten Dosis.

• Für Probanden, die einer Synovialgelenkbiopsie zugestimmt haben:

  • Der Proband hat ein betroffenes Knie, Handgelenk oder Knöchel, das für eine Biopsie geeignet ist, wie von einem Rheumatologen beim Screening beurteilt.

• Ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 bis 35 Kilogramm/Meter^2 (Kg/m^2) (einschließlich) beim Screening.
• Männliche und weibliche Probanden Männer: Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen die im Protokoll festgelegten Verhütungsanforderungen erfüllen.

Frauen: Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [HCG] im Serum), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Nicht reproduktives Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit entweder dokumentierter Tubenligatur oder dokumentiertem hysteroskopischem Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses oder Hysterektomie oder dokumentierter bilateraler Oophorektomie. Bei Frauen nach der Menopause, z. B. nach 12 Monaten spontaner Amenorrhoe, in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegeln, die mit der Menopause übereinstimmen. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.

• Fortpflanzungspotenzial und erklärt sich damit einverstanden, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis mindestens 30 Tage nach der letzten eine der in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen mit reproduktivem Potenzial (FRP) aufgeführten Optionen zu befolgen Dosis der Studienmedikation und Abschluss der Nachuntersuchung.

  • Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie sie diese Verhütungsmethoden richtig anwenden.
  • Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, wie im Protokoll beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

Ausschlusskriterien:

• Proband mit positiver Anti-Doppelstrang-Desoxyribonukleinsäure (DNA [Anti-dsDNA]) und bestätigter Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (SLE).
• Proband mit aktueller Vorgeschichte von Suizidgedankenverhalten (SIB), gemessen anhand der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), oder einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen.

• Eine aktive Infektion oder eine Vorgeschichte von Infektionen wie folgt:

  • Krankenhausaufenthalt zur Behandlung einer Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis (Tag 1).
  • Derzeit unterdrückende Therapie für eine chronische Infektion (wie Pneumocystis, Cytomegalovirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes Zoster und atypische Mykobakterien).
  • Verwendung parenteraler (intravenöser [IV] oder intramuskulärer) Antibiotika (antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel) bei einer Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis.
  • Eine Vorgeschichte opportunistischer Infektionen innerhalb eines Jahres nach dem Screening (z. B. Pneumocystis jirovecii, Cytomegalovirus [CMV]-Pneumonitis, Aspergillose). Hierzu zählen nicht Infektionen, die bei immunkompetenten Personen auftreten können, wie z. B. Nagelpilzinfektionen oder vaginale Candidiasis, es sei denn, sie sind ungewöhnlich schwerwiegend oder treten wiederkehrend auf.
  • Wiederkehrende oder chronische Infektion oder andere aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen könnte, dass diese Studie für den Patienten schädlich ist.
  • Vorgeschichte von Tuberkulose (TB), unabhängig vom Behandlungsstatus.
  • Ein positiver diagnostischer TB-Test beim Screening, definiert als positiver QuantiFERON-TB Gold-Test oder T-Spot-Test. In Fällen, in denen der QuantiFERON- oder T-Spot-Test unbestimmt ist, kann der Proband den Test einmal wiederholen lassen, ist jedoch nicht für die Studie geeignet, es sei denn, der zweite Test ist negativ. In Fällen, in denen der QuantiFERON- oder T-Spot-Test positiv ausfällt, eine lokal ausgelesene Folge-Röntgenaufnahme des Brustkorbs jedoch keine Hinweise auf eine aktuelle oder frühere Lungentuberkulose zeigt, kann der Proband nach Ermessen des Prüfarztes für die Studie in Frage kommen Medizinischer GSK-Monitor.
• Elektrokardiogramm-QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms für Probanden mit Schenkelblock beim Screening.

Das QTc ist das QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz, entweder nach der Bazett-Formel (QTcB), der Fridericia-Formel (QTcF) oder einer anderen Methode, einer maschinellen oder manuellen Übermessung. Die spezifische Formel, die zur Bestimmung der Eignung und des Abbruchs für einen einzelnen Probanden verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt und dokumentiert werden. Mit anderen Worten: Es können nicht mehrere unterschiedliche Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann den niedrigsten QTc-Wert zu ermitteln, der zum Einschluss oder Ausschluss des Probanden aus der Studie verwendet wird. Für die Datenanalyse werden QTcB, QTcF, eine andere QT-Korrekturformel oder eine Kombination aus verfügbaren QTc-Werten verwendet.

• Alaninaminotransferase (ALT) >2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin >1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 Prozent) beim Screening.
• Aktuelle aktive oder chronische Vorgeschichte einer Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Aktuelle oder frühere Nierenerkrankung oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI)-Berechnung <60 Milliliter (ml)/Minute (min)/1,73 m^2 bei der Vorführung.
• Erbliche oder erworbene Immunschwächestörung, einschließlich Immunglobulinmangel.
• Eine größere Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetische Stammzell-/Markierungstransplantation.
• Alle geplanten chirurgischen Eingriffe, einschließlich chirurgischer Gelenkeingriffe (z. B. intraartikuläre, Sehnenscheiden- oder Schleimbeutel-Kortikosteroid-Injektionen) während der Studie.
• Eine Vorgeschichte bösartiger Neubildungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandelten, nicht metastasierten Hautkrebserkrankungen (Basal- oder Plattenepithelkarzinomen) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die vollständig behandelt wurden und keine Anzeichen eines Wiederauftretens zeigen.
• Wurde an dem für eine Biopsie und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) ausgewählten Gelenk einer Operation einschließlich Synovektomie oder Arthroplastik unterzogen.
• Der Proband hat in der Vorgeschichte eine andere Gelenkerkrankung außer rheumatoider Arthritis am Knie-, Hand- oder Sprunggelenk, das für eine Biopsie und/oder MRT ausgewählt wurde (z. B. Gicht, Pseudogicht, Arthrose).
• Hat sich innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening einer intraartikulären Kortikosteroidinjektion, einer Arthrozentese oder einer Synovialbiopsie an einem Gelenk unterzogen.
• Eine bekannte Allergie gegen Lidocain oder andere Lokalanästhetika (gilt nur für Probanden, die einer Synovialbiopsie zustimmen).

• Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung (bewertet durch den lokalen MRT-Sicherheitsfragebogen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Intrakranielle Aneurysma-Clips (außer SugitaTM) oder andere metallische Gegenstände,
  • Vorgeschichte von intraorbitalen Metallfragmenten, die nicht von einem Arzt entfernt wurden.
  • Herzschrittmacher oder andere implantierte Geräte zur Herzrhythmuskontrolle und nicht MR-kompatible Herzklappen,
  • Innenohrimplantate,
  • Vorgeschichte von Klaustrophobie, die sich auf die Teilnahme auswirken kann.

• Der Proband hat innerhalb des vorgeschriebenen Zeitrahmens eine Behandlung mit den im Protokoll aufgeführten verbotenen Therapien oder Änderungen dieser Behandlungen erhalten.

  • Andere Medikamente (einschließlich Vitamine, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel) werden von Fall zu Fall geprüft und sind zulässig, wenn das Medikament nach Ansicht des Prüfarztes den Studienablauf nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit des Probanden gefährdet.

• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eine der Studienbehandlungen oder deren Bestandteile oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Impfstoff erhalten oder planen, während der Studie bis zur Halbwertszeit (oder 2 Tage) plus 30 Tage nach Erhalt von GSK2982772 eine Impfung zu erhalten.
• Kontraindikation für Gadolinium-Kontrastmittel gemäß den örtlichen Richtlinien.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten oder plant, gleichzeitig mit der Teilnahme an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen dieser klinischen Studie.
• Hämoglobin <9 Gramm/Deziliter (g/dL); Hämatokrit <30 Prozent, Anzahl weißer Blutkörperchen =<3.000/Millimeter^3 (mm^3) (=<3,0 x 10^9/L); Thrombozytenzahl =<100.000/Mikroliter (μL) (=<100 x 10^9/L); absolute Neutrophilenzahl =<1,5 x 10^9/L beim Screening. Für in Deutschland rekrutierte Probanden: Hämoglobin <11 g/dl beim Screening.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Da das Potenzial und Ausmaß der Immunsuppression durch diese Verbindung unbekannt ist, sollten Personen mit Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBcAb) ausgeschlossen werden.
• Eine positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2 beim Screening.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 3 Monaten zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis.