Capécitabine et bevacizumab avec ou sans atezolizumab dans le traitement de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire

Critère d'intégration:

• Cancer colorectal histologiquement confirmé qui est cliniquement ou histologiquement prouvé comme étant métastatique et qui a progressé sous des régimes contenant une fluoropyrimidine (par exemple, 5-fluorouracile ou capécitabine), de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, du bevacizumab et un anticorps anti-EGFR (si la tumeur est RAS sauvage- type), ou lorsque le traitement n'a pas été toléré ou contre-indiqué
• Maladie mesurable ; Remarque : les sites précédemment irradiés peuvent être inclus s'il y a une progression documentée de la maladie dans ce site
• Capécitabine et bevacizumab considérés comme un traitement approprié pour le patient
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/uL (obtenu = < 7 jours avant la randomisation)
• Plaquettes >= 100 000/uL (obtenues =< 7 jours avant la randomisation)
• Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 7 jours avant la randomisation) ; les patients atteints du syndrome de Gilbert connu qui ont une bilirubine sérique = < 3 X LSN peuvent s'inscrire
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 1,5 X LSN ; < 3 X LSN si métastases hépatiques connues (obtenues =< 7 jours avant la randomisation)
• Hémoglobine >= 9 g/dL la poursuite des produits à base d'érythropoïétine est autorisée (obtenue =< 7 jours avant la randomisation) ; l'hémoglobine doit être stable >= 9 g/dL >= 14 jours sans transfusion sanguine pour maintenir le taux d'hémoglobine
• La clairance de la créatinine calculée doit être >= 50 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou une urine de 24 heures (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)

• Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues =< 14 jours avant la randomisation

  • Temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT)/rapport international normalisé (INR) = < 1,5 X LSN si non anticoagulé ; dans les limites des directives institutionnelles locales par médecin local si anticoagulé
• Test de grossesse négatif effectué = < 7 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Volonté de retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative
• Espérance de vie >= 3 mois

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception adéquates à partir du moment du consentement initial, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant >= 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; les contraceptifs médicalement acceptables comprennent : (1) la stérilisation chirurgicale (telle que la ligature des trompes ou l'hystérectomie), (2) les contraceptifs hormonaux approuvés (tels que les pilules contraceptives, les patchs, les implants ou les injections), (3) les méthodes de barrière (telles que le préservatif ou diaphragme) utilisé avec un spermicide, ou (4) un dispositif intra-utérin (DIU); les mesures contraceptives telles que Plan B, vendues pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine ; une femme ménopausée doit être en aménorrhée depuis au moins 2 ans pour être considérée comme n'ayant pas le potentiel de procréer ; les hommes sexuellement actifs doivent utiliser au moins une forme de contraception adéquate à partir du moment du consentement initial, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant >= 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Chimiothérapie, thérapie anticancéreuse biologique ou radiothérapie à champ central = < 28 jours avant la randomisation ; Remarque : rayonnement local ou stéréotaxique =< 14 jours avant la randomisation
• Tout agent expérimental = < 28 jours ou 5 demi-vies avant la randomisation (selon la plus longue)
• Traitement antérieur par atezolizumab ou un autre traitement PD-L1/PD-1
• Antécédents de réactions allergiques attribuées aux anticorps thérapeutiques ; Remarque : les patients présentant des réactions aux anticorps chimériques peuvent être autorisés au cas par cas avec l'approbation du directeur de l'étude en contactant le responsable des données
• Métastases connues du système nerveux central (SNC) non traitées ; Remarque : les patients présentant des lésions irradiées ou réséquées sont autorisés, à condition que les lésions soient entièrement traitées et inactives, que les patients soient asymptomatiques et qu'aucun stéroïde n'ait été administré à cette fin = < 30 jours avant la randomisation
• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique moyenne > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, de pose d'un stent cardiaque ou autre vasculaire, d'angioplastie ou de chirurgie = < 12 mois avant la randomisation
• Maladie coronarienne active se manifestant par une angine de poitrine ou nécessitant des médicaments pour prévenir l'angine de poitrine
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, ou autre thrombose artérielle = < 12 mois avant la randomisation
• Maladie vasculaire périphérique symptomatique
• Toute autre maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique, dissection aortique ou sténose carotidienne nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale, y compris une angioplastie ou un stent)
• Toute thromboembolie veineuse de grade 4 du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Preuve cliniquement significative de diathèse hémorragique ou de coagulopathie, selon le jugement du médecin traitant
• Antécédents de saignement gastro-intestinal (GI) actif ou autre saignement majeur = < 12 mois avant la randomisation ; Remarque : les patients qui n'ont pas de résolution du facteur de risque prédisposant (par exemple, la résection d'une tumeur hémorragique, le traitement et la documentation endoscopique d'un ulcère résolu) seront également exclus
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 56 jours avant la randomisation
• Anticipation du besoin d'intervention chirurgicale majeure =< 6 mois après la randomisation
• Intervention chirurgicale mineure = < 7 jours avant la randomisation ; exception : insertion d'un cathéter à demeure ou biopsie à l'aiguille percutanée = < 48 heures avant la randomisation
• Antécédent d'abcès intra-abdominal = < 6 mois avant la randomisation ; Remarque : si la zone affectée a été réséquée chirurgicalement et qu'il n'y a plus de risque pour la zone, les patients peuvent s'inscrire
• Antécédents de fistule abdominale ou d'une autre fistule importante, de perforation gastro-intestinale ou d'un autre organe ; Remarque : si la zone affectée a été réséquée chirurgicalement et qu'il n'y a plus de risque pour la zone, les patients peuvent s'inscrire
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas, selon le jugement du médecin traitant
• Protéinurie connue définie par >= 2+ protéine par analyse d'urine (UA) ou >= 1 gramme de protéine par collecte d'urine de 24 heures ; Remarque : les sujets qui ont >= 2+ ou plus sur la bandelette réactive mais < 1 g de protéines dans les urines de 24 heures SONT éligibles pour participer
• Intolérance au bevacizumab définie comme toute toxicité NCI CTCAE de grade 3 ou de grade 4 attribuée à cet agent qui a nécessité l'arrêt du bevacizumab (par exemple, thromboembolie artérielle [ATE], perforation, difficulté de cicatrisation, protéinurie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [RPLS]) ; Remarque : les patients ayant déjà présenté une hypertension liée au bevacizumab de grade 3 peuvent être autorisés si l'hypertension était gérable avec des antihypertenseurs oraux standard, comme le juge le médecin traitant
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament capécitabine
• Maladie intestinale inflammatoire active
• Antécédents de diverticulite, de maladie chronique ulcéreuse de l'appareil digestif inférieur telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, ou d'autres affections symptomatiques de l'appareil digestif inférieur susceptibles de prédisposer aux perforations
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, sclérose, maladie thyroïdienne auto-immune, vasculite ou glomérulonéphrite; Remarque : les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
• Infection active actuelle ou antécédents d'infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres récurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose et les maladies mycobactériennes atypiques, les hépatites B et C, le zona et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), mais à l'exclusion des infections fongiques de lits à ongles
• Vaccination avec un vaccin vivant ou atténué =< 28 jours avant la randomisation ; Remarque : les autres types de vaccins, y compris les vaccins inactivés/tués, l'anatoxine (anatoxine inactivée) et les sous-unités/conjugués sont tous autorisés à tout moment
• Toute toxicité réversible liée au traitement qui n'a pas été résolue en grade NCI CTCAE = < 1, sauf la neuropathie
• Autre maladie grave et/ou incontrôlée concomitante, maladie psychiatrique ou situation sociale, qui pourrait compromettre la sécurité du traitement tel que jugé par le médecin traitant ; Remarque : cela inclut, mais sans s'y limiter : une fonction pulmonaire gravement altérée, un diabète non contrôlé (antécédents de lectures de glycémie constantes supérieures à 300 mg/dL ou inférieures à 50 mg/dL), une infection grave, une malnutrition grave, des arythmies ventriculaires, une vascularite active connue de toute cause, invasion tumorale d'un vaisseau sanguin majeur, maladie hépatique ou rénale chronique et ulcération active du tractus gastro-intestinal supérieur
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole
• Utilisation actuelle ou récente (=< 10 jours avant la randomisation) d'aspirine (> 325 mg/jour), ou de clopidogrel (> 75 mg/jour)
• Utilisation actuelle ou récente (=< 10 jours avant la randomisation) d'anticoagulants thérapeutiques oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques, sauf si le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines au moment de la randomisation ; Remarque : l'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants >= 14 jours au moment de la randomisation ; l'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée
• Antécédents ou diagnostic récent de maladie démyélinisante
• Antécédents d'autre carcinome =< 3 ans ; exception : si le risque de récidive est inférieur à 5 % au moment de la randomisation
• Stent endoluminal actuel ou récent (=< 90 jours avant la randomisation) dans l'estomac, l'intestin, le côlon ou le rectum
• Coloscopie, sigmoïdoscopie ou rectoscopie = < 7 jours avant la randomisation
• Utilisation actuelle ou récente (=< 28 jours avant la randomisation) de sorivudine, de brivudine et de millepertuis
• Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif) à moins qu'elle ne soit liée à une maladie primaire à l'étude
• Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) = < 14 jours avant la randomisation ; exception : les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) sont éligibles ; l'utilisation de corticoïdes inhalés et de corticoïdes minéraux (par ex. fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisé