Capecitabin og Bevacizumab med eller uden atezolizumab til behandling af patienter med refraktær metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet kolorektal cancer, der enten er klinisk eller histologisk bevist at være metastatisk og har udviklet sig på regimer indeholdende en fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og et anti-EGFR-vildt-antistof (hvis tumoren er RAS) type), eller hvor behandlingen ikke blev tolereret eller kontraindiceret
• Målbar sygdom; Bemærk: tidligere bestrålede steder kan inkluderes, hvis der er dokumenteret sygdomsprogression på dette sted
• Capecitabin og bevacizumab anså for passende behandling for patienten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/uL (opnået =< 7 dage før randomisering)
• Blodplader >= 100.000/uL (opnået =< 7 dage før randomisering)
• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 7 dage før randomisering); patienter med kendt Gilberts syndrom, som har serumbilirubin =< 3 X ULN kan tilmeldes
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 X ULN; < 3 X ULN hvis kendte levermetastaser (opnået =< 7 dage før randomisering)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL fortsættelse af erythropoietin-produkter er tilladt (opnået =< 7 dage før randomisering); hæmoglobin skal være stabilt >= 9 g/dL >= 14 dage uden blodtransfusion for at opretholde hæmoglobinniveauet
• Beregnet kreatininclearance skal være >= 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller en 24 timers urin (opnået =< 7 dage før randomisering)

• Følgende laboratorieværdier opnået =< 14 dage før randomisering

  • Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 X ULN hvis ikke antikoaguleret; inden for lokale institutionelle retningslinjer pr. lokal læge, hvis antikoaguleret
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før randomisering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål
• Forventet levetid på >= 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to former for passende prævention fra tidspunktet for det første samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i >= 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; medicinsk acceptable præventionsmidler omfatter: (1) kirurgisk sterilisering (såsom en tubal ligation eller hysterektomi), (2) godkendte hormonelle præventionsmidler (såsom p-piller, plastre, implantater eller injektioner), (3) barrieremetoder (såsom et kondom) eller mellemgulv) brugt sammen med et sæddræbende middel, eller (4) en intrauterin enhed (IUD); svangerskabsforebyggende foranstaltninger såsom Plan B, der sælges til nødbrug efter ubeskyttet sex, er ikke acceptable metoder til rutinemæssig brug; postmenopausal kvinde skal have været amenoréisk i mindst 2 år for at blive betragtet som ikke-fertilbar; Seksuelt aktive mænd skal bruge mindst én form for adækvat prævention fra tidspunktet for det første samtykke, i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i >= 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kemoterapi, biologisk anti-cancer terapi eller central felt strålebehandling =< 28 dage før randomisering; Bemærk: lokal eller stereotaktisk stråling =< 14 dage før randomisering
• Ethvert forsøgsmiddel =< 28 dage eller 5 halveringstider før randomisering (alt efter hvad der er længst)
• Forudgående behandling med atezolizumab eller anden PD-L1/PD-1 behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet terapeutiske antistoffer; Bemærk: Patienter med reaktioner på kimære antistoffer kan tillades fra sag til sag med godkendelse af studielederen ved at kontakte dataansvarlig
• Kendte ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS); Bemærk: Patienter med udstrålede eller resekerede læsioner er tilladt, forudsat at læsionerne er fuldt behandlede og inaktive, patienterne er asymptomatiske, og ingen steroider er blevet administreret til dette formål =< 30 dage før randomisering
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som gennemsnitligt systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg)
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt
• Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, hjerte- eller anden vaskulær stenting, angioplastik eller operation =< 12 måneder før randomisering
• Aktiv koronar hjertesygdom påvist som angina eller kræver medicin for at forhindre angina
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald eller anden arteriel trombose =< 12 måneder før randomisering
• Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
• Enhver anden væsentlig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion eller carotisstenose, der kræver medicinsk eller kirurgisk indgreb, inklusive angioplastik eller stenting)
• Enhver tidligere National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 4 venøs tromboembolisme
• Klinisk signifikant tegn på blødende diatese eller koagulopati som vurderet af den behandlende læge
• Anamnese med aktiv gastrointestinal (GI) blødning eller anden større blødning =< 12 måneder før randomisering; Bemærk: Patienter, der ikke har en opløsning af den disponerende risikofaktor (f.eks. resektion af en blødende tumor, behandling og endoskopisk dokumentation af et løst ulcus), vil også blive udelukket
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 56 dage før randomisering
• Forventning af behov for større kirurgisk indgreb =< 6 måneder efter randomisering
• Mindre kirurgisk indgreb =< 7 dage før randomisering; undtagelse: indsættelse af et indlagt kateter eller perkutan nålebiopsi =< 48 timer før randomisering
• Anamnese med intraabdominal abscess =< 6 måneder før randomisering; Bemærk: hvis det berørte område blev kirurgisk resekeret, og der ikke er yderligere risiko for området, kan patienter tilmeldes
• Anamnese med abdominal eller anden væsentlig fistel, mave-tarm- eller anden organperforation; Bemærk: hvis det berørte område blev kirurgisk resekeret, og der ikke er yderligere risiko for området, kan patienter tilmeldes
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud som vurderet af den behandlende læge
• Kendt proteinuri defineret ved >= 2+ protein ved urinanalyse (UA) eller >= 1 gram protein ved 24 timers urinopsamling; Bemærk: Forsøgspersoner, der er >= 2+ eller derover på oliepinden, men < 1 g protein på 24 timers urin, ER kvalificerede til at deltage
• Intolerance over for bevacizumab defineret som enhver NCI CTCAE grad 3 eller grad 4 toksicitet tilskrevet dette middel, der krævede seponering af bevacizumab (f.eks. arteriel tromboembolisme [ATE], perforation, sårhelingsbesvær, proteinuri, reversibel posterior leukoencefalopati] syndrom [RPLS]); Bemærk: Patienter med tidligere grad 3 bevacizumab-relateret hypertension kan tillades, hvis hypertension var håndterbar med standard orale antihypertensiva som vurderet af den behandlende læge
• Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre capecitabin-lægemiddelabsorptionen
• Aktiv inflammatorisk tarmsygdom
• Anamnese med divertikulitis, kronisk ulcerøs sygdom i nedre GI, såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, eller andre symptomatiske tilstande i nedre GI, der kan disponere for perforationer
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonephritis; Bemærk: patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse
• Aktiv nuværende infektion eller historie med tilbagevendende bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner, herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose og atypisk mykobakteriel sygdom, hepatitis B og C, herpes zoster og humant immundefektvirus (HIV), men med undtagelse af svampeinfektioner af søm senge
• Vaccination med en levende eller svækket vaccine =< 28 dage før randomisering; Bemærk: andre typer vacciner, inklusive inaktiveret/dræbt, toxoid (inaktiveret toxoid) og underenhed/konjugat er alle tilladt til enhver tid
• Enhver reversibel behandlingsrelateret toksicitet, der ikke er forsvundet til NCI CTCAE-grad =< 1 undtagen neuropati
• Anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, psykiatrisk sygdom eller social situation, som kan kompromittere behandlingssikkerheden som vurderet af den behandlende læge; Bemærk: dette omfatter, men er ikke begrænset til: alvorligt nedsat lungefunktion, ukontrolleret diabetes (historie med konsistente blodsukkermålinger over 300 mg/dL eller mindre end 50 mg/dL), alvorlig infektion, alvorlig underernæring, ventrikulære arytmier, kendt aktiv vaskulitis af enhver årsag, tumorinvasion af et større blodkar, kronisk lever- eller nyresygdom og aktiv sårdannelse i øvre mave-tarmkanal
• Uvillig til eller ude af stand til at overholde protokollen
• Aktuel eller nylig (=< 10 dage før randomisering) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller clopidogrel (> 75 mg/dag)
• Aktuel eller nylig (=< 10 dage før randomisering) brug af terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, medmindre patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger på randomiseringstidspunktet; Bemærk: brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionens medicinske standard), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia >= 14 dage på tidspunktet for randomisering; profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt
• Anamnese eller nylig diagnose af demyeliniserende sygdom
• Anamnese med andet karcinom =< 3 år; undtagelse: hvis risikoen for tilbagefald vides at være under 5 % på tidspunktet for randomisering
• Nuværende eller nylig (=< 90 dage før randomisering) endoluminal stent i mave, tarm, tyktarm eller endetarm
• Koloskopi, sigmoidoskopi eller proktoskopi =< 7 dage før randomisering
• Aktuel eller nylig (=< 28 dage før randomisering) brug af sorivudin, brivudin og perikon
• Primær eller sekundær immundefekt (historie af eller aktuelt aktiv), medmindre relateret til primær sygdom, der undersøges
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) =< 14 dage før randomisering; undtagelse: patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) er berettigede; brugen af ​​inhalerede kortikosteroider og mineralkortikoider (f. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt