Capecitabin och Bevacizumab med eller utan atezolizumab vid behandling av patienter med refraktär metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad kolorektal cancer som antingen är kliniskt eller histologiskt bevisad att vara metastaserad och som har utvecklats på regimer som innehåller en fluoropyrimidin (t.ex. 5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotekan, bevacizumab och en anti-EGFR-vild-antikropp (om tumören är RAS) typ), eller där behandlingen inte tolererades eller kontraindicerat
• Mätbar sjukdom; Obs: tidigare bestrålade platser kan inkluderas om det finns dokumenterad sjukdomsprogression på det stället
• Capecitabin och bevacizumab ansåg lämplig behandling för patienten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/uL (erhållet =< 7 dagar före randomisering)
• Trombocyter >= 100 000/uL (erhållen =< 7 dagar före randomisering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) (erhållet =< 7 dagar före randomisering); patienter med känt Gilberts syndrom som har serumbilirubin =< 3 X ULN kan registreras
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 1,5 X ULN; < 3 X ULN om kända levermetastaser (erhålls =< 7 dagar före randomisering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL fortsättning av erytropoietinprodukter är tillåten (erhållen =< 7 dagar före randomisering); hemoglobin måste vara stabilt >= 9 g/dL >= 14 dagar utan blodtransfusion för att bibehålla hemoglobinnivån
• Beräknat kreatininclearance måste vara >= 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller en 24-timmarsurin (erhållen =< 7 dagar före randomisering)

• Följande laboratorievärden erhållna =< 14 dagar före randomisering

  • Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 X ULN om inte antikoagulerad; inom lokala institutionella riktlinjer per lokal läkare om antikoagulerad
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före randomisering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Vilja att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål
• Förväntad livslängd på >= 3 månader

Exklusions kriterier:

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två former av adekvat preventivmedel från tidpunkten för det första samtycket, under hela studiedeltagandet och i >= 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; Medicinskt acceptabla preventivmedel inkluderar: (1) kirurgisk sterilisering (såsom en tubal ligation eller hysterektomi), (2) godkända hormonella preventivmedel (såsom p-piller, plåster, implantat eller injektioner), (3) barriärmetoder (som kondom) eller diafragma) används med en spermiedödande medel, eller (4) en intrauterin enhet (IUD); preventivmedel såsom plan B, som säljs för akut användning efter oskyddat sex, är inte acceptabla metoder för rutinbruk; postmenopausal kvinna måste ha varit amenorré i minst 2 år för att anses vara icke-fertil; sexuellt aktiva män måste använda minst en form av adekvat preventivmedel från tidpunkten för det första samtycket, under hela studiedeltagandet och i >= 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Kemoterapi, biologisk anti-cancerterapi eller central fältstrålbehandling =< 28 dagar före randomisering; Obs: lokal eller stereotaktisk strålning =< 14 dagar före randomisering
• Alla undersökningsmedel =< 28 dagar eller 5 halveringstider före randomisering (beroende på vilket som är längst)
• Tidigare behandling med atezolizumab eller annan PD-L1/PD-1-behandling
• Anamnes med allergiska reaktioner tillskrivna terapeutiska antikroppar; Obs: patienter med reaktioner på chimära antikroppar kan tillåtas från fall till fall med godkännande av studieordföranden genom att kontakta dataansvarig
• Kända obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS); Obs: patienter med utstrålade eller resekerade lesioner är tillåtna, förutsatt att lesionerna är fullständigt behandlade och inaktiva, patienterna är asymtomatiska och inga steroider har administrerats för detta ändamål =< 30 dagar före randomisering
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som genomsnittligt systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)
• Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt
• Anamnes på hjärtinfarkt, instabil angina, hjärt- eller annan vaskulär stentning, angioplastik eller operation =< 12 månader före randomisering
• Aktiv kranskärlssjukdom som påvisas som angina eller som kräver mediciner för att förhindra angina
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack, eller annan arteriell trombos =< 12 månader före randomisering
• Symtomatisk perifer kärlsjukdom
• Alla andra signifikanta kärlsjukdomar (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion eller karotisstenos som kräver medicinsk eller kirurgisk ingrepp, inklusive angioplastik eller stentning)
• Alla tidigare gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) grad 4 venös tromboembolism från National Cancer Institute (NCI)
• Kliniskt signifikanta tecken på blödande diates eller koagulopati enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Anamnes med aktiv gastrointestinal (GI) blödning eller annan större blödning =< 12 månader före randomisering; Obs! Patienter som inte har upplösning av den predisponerande riskfaktorn (t.ex. resektion av en blödande tumör, behandling och endoskopisk dokumentation av ett löst sår) kommer också att uteslutas
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 56 dagar före randomisering
• Förväntning om behov av större kirurgiskt ingrepp =< 6 månader efter randomisering
• Mindre kirurgiskt ingrepp =< 7 dagar före randomisering; undantag: införande av en kvarkateter eller perkutan nålbiopsi =< 48 timmar före randomisering
• Anamnes med intraabdominal abscess =< 6 månader före randomisering; Obs: om det drabbade området resekerades kirurgiskt och det inte finns någon ytterligare risk för området, kan patienter registreras
• Anamnes med abdominal eller annan betydande fistel, gastrointestinal eller andra organperforationer; Obs: om det drabbade området resekerades kirurgiskt och det inte finns någon ytterligare risk för området, kan patienter registreras
• Allvarligt, icke-läkande sår, sår eller benfraktur enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Känd proteinuri definierad av >= 2+ protein genom urinanalys (UA) eller >= 1 gram protein vid 24 timmars urinuppsamling; Obs: Försökspersoner som är >= 2+ eller mer på oljestickan men < 1 g protein på 24 timmars urin ÄR berättigade att delta
• Intolerans mot bevacizumab definierad som varje NCI CTCAE grad 3 eller grad 4 toxicitet som tillskrivs detta medel som krävde utsättande av bevacizumab (t.ex. arteriell tromboembolism [ATE], perforation, sårläkningssvårigheter, proteinuri, reversibel bakre leukoencefalopati] syndrom [RPLS]); Obs: patienter med tidigare grad 3 bevacizumab-relaterad hypertoni kan tillåtas om hypertoni var hanterbar med vanliga orala antihypertensiva enligt bedömningen av den behandlande läkaren
• Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
• Nedsättning av GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra capecitabinläkemedelsabsorptionen
• Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom
• Historik av divertikulit, kronisk ulcerös nedre GI-sjukdom som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, eller andra symtomatiska tillstånd i lägre GI som kan predisponera för perforationer
• Historik av autoimmun sjukdom inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, multipel skleros, autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit; Obs: patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie
• Aktiv aktuell infektion eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner, inklusive men inte begränsat till tuberkulos och atypisk mykobakteriell sjukdom, hepatit B och C, herpes zoster och humant immunbristvirus (HIV), men exklusive svampinfektioner av nagelband
• Vaccination med ett levande eller försvagat vaccin =< 28 dagar före randomisering; Obs: andra typer av vacciner, inklusive inaktiverade/dödade, toxoid (inaktiverade toxoid) och subenheter/konjugat är alla tillåtna när som helst
• Eventuell reversibel behandlingsrelaterad toxicitet som inte har gått över till NCI CTCAE grad =< 1 förutom neuropati
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska sjukdomar, psykiatriska sjukdomar eller sociala situationer som kan äventyra behandlingssäkerheten enligt bedömningen av den behandlande läkaren; Obs: detta inkluderar men är inte begränsat till: allvarligt nedsatt lungfunktion, okontrollerad diabetes (historia av konsekventa blodsockervärden över 300 mg/dL eller mindre än 50 mg/dL), allvarlig infektion, allvarlig undernäring, ventrikulära arytmier, känd aktiv vaskulit av vilken orsak som helst, tumörinvasion av något större blodkärl, kronisk lever- eller njursjukdom och aktiv sårbildning i övre mag-tarmkanalen
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollet
• Pågående eller nyligen (=< 10 dagar före randomisering) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller klopidogrel (> 75 mg/dag)
• Pågående eller nyligen (=< 10 dagar före randomisering) användning av terapeutiska orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål, såvida inte patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor vid tidpunkten för randomiseringen; Obs: användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom terapeutiska gränser (enligt institutionens medicinska standard) och patienten har haft en stabil dos av antikoagulantia >= 14 dagar vid tidpunkten för randomisering; profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten
• Historik eller ny diagnos av demyeliniserande sjukdom
• Andra karcinom i anamnesen =< 3 år; undantag: om risken för återfall är känd för att vara under 5 % vid tidpunkten för randomisering
• Aktuell eller nyligen (=< 90 dagar före randomisering) endoluminal stent i magen, tarmen, tjocktarmen eller ändtarmen
• Koloskopi, sigmoidoskopi eller proktoskopi =< 7 dagar före randomisering
• Pågående eller nyligen (=< 28 dagar före randomisering) användning av sorivudin, brivudin och johannesört
• Primär eller sekundär immunbrist (historia av eller för närvarande aktiv) såvida den inte är relaterad till primär sjukdom som undersöks
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) =< 14 dagar före randomisering; undantag: patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) är berättigade; användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är tillåtet