Capecitabine en Bevacizumab met of zonder atezolizumab bij de behandeling van patiënten met refractaire gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde colorectale kanker waarvan klinisch of histologisch is aangetoond dat het metastatisch is en progressie heeft ondergaan op regimes met een fluoropyrimidine (bijv. type), of wanneer de behandeling niet werd verdragen of gecontra-indiceerd was
• Meetbare ziekte; Opmerking: eerder bestraalde locaties kunnen worden opgenomen als er op die locatie gedocumenteerde ziekteprogressie is
• Capecitabine en bevacizumab werden als geschikte behandeling voor de patiënt beschouwd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/uL (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie); patiënten met bekend syndroom van Gilbert die serumbilirubine = < 3 X ULN hebben, kunnen worden ingeschreven
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 1,5 X ULN; < 3 X ULN indien levermetastasen bekend zijn (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL voortzetting van erytropoëtineproducten is toegestaan ​​(verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie); hemoglobine moet stabiel zijn >= 9 g/dL >= 14 dagen zonder bloedtransfusie om het hemoglobinegehalte op peil te houden
• De berekende creatinineklaring moet >= 50 ml/min zijn met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of een 24-uurs urine (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan randomisatie

  • Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 X ULN indien niet geanticoaguleerd; binnen de lokale institutionele richtlijnen per lokale arts indien antistolling
• Negatieve zwangerschapstest uitgevoerd =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie)
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Levensverwachting van >= 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee vormen van adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van initiële toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende >= 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; medisch aanvaardbare anticonceptiva omvatten: (1) chirurgische sterilisatie (zoals afbinden van de eileiders of hysterectomie), (2) goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen, pleisters, implantaten of injecties), (3) barrièremethoden (zoals een condoom of diafragma) gebruikt met een zaaddodend middel, of (4) een spiraaltje (IUD); anticonceptiemaatregelen zoals plan B, verkocht voor gebruik in noodgevallen na onbeschermde seks, zijn geen aanvaardbare methodes voor routinematig gebruik; postmenopauzale vrouw moet ten minste 2 jaar amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd; seksueel actieve mannen moeten ten minste één vorm van adequate anticonceptie gebruiken vanaf het moment van initiële toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende >= 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Chemotherapie, biologische antikankertherapie of radiotherapie in het centrale veld =< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie; Let op: lokale of stereotactische bestraling =< 14 dagen voor randomisatie
• Elk onderzoeksmiddel =< 28 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan randomisatie (welke van de twee het langst is)
• Eerdere behandeling met atezolizumab of een andere PD-L1/PD-1-therapie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan therapeutische antilichamen; Opmerking: patiënten met reacties op chimere antilichamen kunnen per geval worden toegelaten met goedkeuring door de studievoorzitter door contact op te nemen met de datamanager
• Bekende onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); Let op: patiënten met bestraalde of gereseceerde laesies zijn toegestaan, mits de laesies volledig behandeld en inactief zijn, patiënten asymptomatisch zijn en hiervoor geen steroïden zijn toegediend =< 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als gemiddelde systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cardiale of andere vasculaire stenting, angioplastiek of operatie =< 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Actieve coronaire hartziekte die zich manifesteert als angina pectoris of waarvoor medicijnen nodig zijn om angina pectoris te voorkomen
• Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval, of andere arteriële trombose =< 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Elke andere significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aorta-dissectie of halsslagaderstenose die medische of chirurgische interventie vereist, inclusief angioplastiek of stenting)
• Alle eerdere Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 4 veneuze trombo-embolie van het National Cancer Institute (NCI)
• Klinisch significant bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Voorgeschiedenis van actieve gastro-intestinale (GI) bloedingen of andere ernstige bloedingen =< 12 maanden voorafgaand aan randomisatie; Opmerking: patiënten bij wie de predisponerende risicofactor niet is verdwenen (bijv. resectie van een bloedende tumor, behandeling en endoscopische documentatie van een verdwenen zweer) worden ook uitgesloten
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel =< 56 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep =< 6 maanden na randomisatie
• Kleine chirurgische ingreep =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie; uitzondering: inbrengen verblijfskatheter of percutane naaldbiopsie =< 48 uur voor randomisatie
• Voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; Opmerking: als het getroffen gebied chirurgisch is weggesneden en er geen verder risico voor het gebied is, kunnen patiënten zich inschrijven
• Geschiedenis van abdominale of andere significante fistels, gastro-intestinale of andere orgaanperforaties; Opmerking: als het getroffen gebied chirurgisch is weggesneden en er geen verder risico voor het gebied is, kunnen patiënten zich inschrijven
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk, naar het oordeel van de behandelend arts
• Bekende proteïnurie gedefinieerd door >= 2+ eiwit door urineonderzoek (UA) of >= 1 gram eiwit door 24 uur urineverzameling; Opmerking: proefpersonen met >= 2+ of meer op de peilstok maar < 1 g eiwit op 24-uurs urine KOMEN in aanmerking voor deelname
• Intolerantie voor bevacizumab gedefinieerd als elke NCI CTCAE graad 3 of graad 4 toxiciteit toegeschreven aan dit middel waarvoor stopzetting van bevacizumab nodig was (bijv. arteriële trombo-embolie [ATE], perforatie, wondgenezingsproblemen, proteïnurie, reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom [RPLS]); Opmerking: patiënten met eerdere graad 3 bevacizumab-gerelateerde hypertensie kunnen worden toegestaan ​​als hypertensie beheersbaar was met standaard orale antihypertensiva, zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van capecitabine-geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen
• Actieve inflammatoire darmziekte
• Geschiedenis van diverticulitis, chronische ulceratieve lagere GI-ziekte zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, of andere symptomatische lagere GI-aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor perforaties
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, verlamming van Bell, syndroom van Guillain-Barre, multipele sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis; Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen voor deze studie
• Actieve huidige infectie of voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose en atypische mycobacteriële ziekte, hepatitis B en C, herpes zoster en humaan immunodeficiëntievirus (HIV), maar exclusief schimmelinfecties van spijkerbedden
• Vaccinatie met een levend of verzwakt vaccin =< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie; Opmerking: andere soorten vaccins, waaronder geïnactiveerd/gedood, toxoïd (geïnactiveerd toxoïd) en subeenheid/conjugaat zijn allemaal op elk moment toegestaan
• Elke reversibele behandelingsgerelateerde toxiciteit die niet is opgelost tot NCI CTCAE-graad =< 1 behalve neuropathie
• andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte, psychiatrische ziekte of sociale situatie, die de veiligheid van de behandeling in gevaar kan brengen, zoals beoordeeld door de behandelend arts; Opmerking: dit omvat, maar is niet beperkt tot: ernstige longfunctiestoornis, ongecontroleerde diabetes (voorgeschiedenis van consistente bloedglucosewaarden van meer dan 300 mg/dl of minder dan 50 mg/dl), ernstige infectie, ernstige ondervoeding, ventriculaire aritmieën, bekende actieve vasculitis ongeacht de oorzaak, tumorinvasie van een belangrijk bloedvat, chronische lever- of nierziekte en actieve ulceratie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal
• Het protocol niet willen of kunnen naleven
• Huidig ​​of recent (=< 10 dagen voorafgaand aan randomisatie) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag)
• Huidig ​​of recent (=< 10 dagen voorafgaand aan randomisatie) gebruik van therapeutische orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden, tenzij de patiënt op het moment van randomisatie gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt; Opmerking: het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de instelling) en de patiënt een stabiele dosis heeft gehad van anticoagulantia >= 14 dagen op het moment van randomisatie; profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan
• Geschiedenis of recente diagnose van demyeliniserende ziekte
• Geschiedenis van ander carcinoom =< 3 jaar; uitzondering: als bekend is dat het risico op recidief minder dan 5% is op het moment van randomisatie
• Huidige of recente (=< 90 dagen voorafgaand aan randomisatie) endoluminale stent in maag, darm, colon of rectum
• Colonoscopie, sigmoïdoscopie of proctoscopie =< 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Huidig ​​of recent (=< 28 dagen voorafgaand aan randomisatie) gebruik van sorivudine, brivudine en sint-janskruid
• Primaire of secundaire immunodeficiëntie (voorgeschiedenis van of momenteel actief), tenzij gerelateerd aan primaire ziekte die wordt onderzocht
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) =< 14 dagen voorafgaand aan randomisatie; uitzondering: patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid) komen in aanmerking; het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en minerale corticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan