Kapecitabin a bevacizumab s atezolizumabem nebo bez něj v léčbě pacientů s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený kolorektální karcinom, u kterého je buď klinicky nebo histologicky prokázáno, že je metastatický a progredoval při režimech obsahujících fluoropyrimidin (např. 5-fluorouracil nebo kapecitabin), oxaliplatinu, irinotekan, bevacizumab a protilátku proti EGFR (pokud je nádor divoký typu), nebo kde léčba nebyla tolerována nebo kontraindikována
• Měřitelná nemoc; Poznámka: dříve ozářená místa mohou být zahrnuta, pokud je v tomto místě dokumentována progrese onemocnění
• Kapecitabin a bevacizumab považovaly za vhodnou léčbu pro pacienta
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul (získáno = < 7 dní před randomizací)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (získáno = < 7 dní před randomizací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno = < 7 dní před randomizací); mohou být zařazeni pacienti se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají sérový bilirubin < 3 X ULN
• aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) = < 1,5 X ULN; < 3 x ULN, pokud jsou známy metastázy v játrech (získané = < 7 dní před randomizací)
• Hemoglobin >= 9 g/dl Pokračování v podávání erytropoetinových přípravků je povoleno (získáno = < 7 dní před randomizací); hemoglobin musí být stabilní >= 9 g/dl >= 14 dní bez krevní transfuze, aby se udržela hladina hemoglobinu
• Vypočtená clearance kreatininu musí být >= 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinové moči (získané =< 7 dní před randomizací)

• Následující laboratorní hodnoty byly získány =< 14 dní před randomizací

  • Protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 X ULN, pokud není antikoagulováno; v rámci místních institucionálních směrnic podle místního lékaře, pokud jsou antikoagulační
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před randomizací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelačního výzkumu
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou forem adekvátní antikoncepce od okamžiku prvního souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu >= 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; Mezi lékařsky přijatelné antikoncepce patří: (1) chirurgická sterilizace (jako je podvázání vejcovodů nebo hysterektomie), (2) schválená hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty nebo injekce), (3) bariérové ​​metody (jako je kondom nebo diafragma) používané se spermicidem nebo (4) nitroděložním tělíkem (IUD); antikoncepční opatření, jako je plán B, prodávaná pro nouzové použití po nechráněném sexu, nejsou přijatelné metody pro rutinní použití; postmenopauzální žena musí mít amenoreu alespoň 2 roky, aby mohla být považována za neplodnou; sexuálně aktivní muži musí používat alespoň jednu formu adekvátní antikoncepce od okamžiku prvního souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu >= 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Chemoterapie, biologická protinádorová terapie nebo centrální radiační terapie = < 28 dní před randomizací; Poznámka: lokální nebo stereotaktické záření =< 14 dní před randomizací
• Jakákoli zkoumaná látka = < 28 dní nebo 5 poločasů před randomizací (podle toho, co je delší)
• Předchozí léčba atezolizumabem nebo jinou terapií PD-L1/PD-1
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných terapeutickým protilátkám; Poznámka: Pacienti s reakcemi na chimérické protilátky mohou být povoleni případ od případu se souhlasem vedoucího studie kontaktováním správce dat
• Známé neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS); Poznámka: pacienti s ozářenými nebo resekovanými lézemi jsou povoleni za předpokladu, že léze jsou plně léčeny a neaktivní, pacienti jsou asymptomatičtí a za tímto účelem jim nebyly podávány žádné steroidy =< 30 dní před randomizací
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako průměrný systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
• Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, srdečních nebo jiných cévních stentů, angioplastiky nebo chirurgického zákroku =< 12 měsíců před randomizací
• Aktivní ischemická choroba srdeční prokázaná jako angina pectoris nebo vyžadující léky k prevenci anginy pectoris
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky nebo jiné arteriální trombózy =< 12 měsíců před randomizací
• Symptomatické onemocnění periferních cév
• Jakékoli jiné významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty nebo stenóza karotidy, která vyžaduje lékařskou nebo chirurgickou intervenci, včetně angioplastiky nebo stentování)
• Jakákoli předchozí Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) 4. stupně žilní tromboembolie National Cancer Institute (NCI)
• Klinicky významný důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Anamnéza aktivního gastrointestinálního (GI) krvácení nebo jiného závažného krvácení =< 12 měsíců před randomizací; Poznámka: Vyloučeni budou také pacienti, u kterých se nevyřeší predisponující rizikový faktor (např. resekce krvácejícího nádoru, léčba a endoskopická dokumentace vyřešeného vředu).
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění = < 56 dní před randomizací
• Předpoklad potřeby velkého chirurgického výkonu = < 6 měsíců po randomizaci
• Menší chirurgický výkon = < 7 dní před randomizací; výjimka: zavedení zavedeného katétru nebo perkutánní biopsie jehlou =< 48 hodin před randomizací
• Intraabdominální absces v anamnéze =< 6 měsíců před randomizací; Poznámka: Pokud byla postižená oblast chirurgicky resekována a neexistuje žádné další riziko pro oblast, mohou se pacienti zapsat
• Anamnéza břišní nebo jiné významné píštěle, gastrointestinální perforace nebo perforace jiného orgánu; Poznámka: Pokud byla postižená oblast chirurgicky resekována a neexistuje žádné další riziko pro oblast, mohou se pacienti zapsat
• Závažná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Známá proteinurie definovaná >= 2+ bílkovin analýzou moči (UA) nebo >= 1 gram bílkovin při sběru moči za 24 hodin; Poznámka: Subjekty, které jsou >= 2+ nebo více na měrce, ale < 1 g bílkovin na 24hodinové moči, MOHOU se zúčastnit
• Intolerance bevacizumabu definovaná jako jakákoli toxicita NCI CTCAE 3. nebo 4. stupně přisuzovaná této látce, která vyžadovala vysazení bevacizumabu (např. arteriální tromboembolismus [ATE], perforace, potíže s hojením ran, proteinurie, syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie [RPLS]); Poznámka: Pacienti s předchozí hypertenzí 3. stupně související s bevacizumabem mohou být povoleni, pokud byla hypertenze zvládnutelná standardními perorálními antihypertenzivy podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci kapecitabinu
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev
• Anamnéza divertikulitidy, chronické ulcerózní onemocnění dolního GI, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, nebo jiné symptomatické stavy dolního GI, které mohou predisponovat k perforacím
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, mnohočetné skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida; Poznámka: pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
• Aktivní současná infekce nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí, včetně, ale bez omezení, tuberkulózy a atypického mykobakteriálního onemocnění, hepatitidy B a C, herpes zoster a viru lidské imunodeficience (HIV), ale s výjimkou plísňových infekcí nehtová lůžka
• Očkování živou nebo atenuovanou vakcínou =< 28 dní před randomizací; Poznámka: jiné typy vakcín, včetně inaktivované/usmrcené, toxoidu (inaktivovaného toxoidu) a podjednotky/konjugátu jsou všechny povoleny kdykoli
• Jakákoli reverzibilní toxicita související s léčbou, která se nezměnila na stupeň NCI CTCAE = < 1, kromě neuropatie
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní onemocnění, psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by mohly ohrozit bezpečnost léčby podle posouzení ošetřujícího lékaře; Poznámka: zahrnuje mimo jiné: závažnou poruchu funkce plic, nekontrolovaný diabetes (anamnéza konzistentních hodnot glykémie nad 300 mg/dl nebo méně než 50 mg/dl), závažnou infekci, závažnou podvýživu, ventrikulární arytmie, známou aktivní vaskulitidu jakékoli příčiny, nádorová invaze jakékoli velké krevní cévy, chronické onemocnění jater nebo ledvin a aktivní ulcerace horního GI traktu
• Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol
• Současné nebo nedávné (=< 10 dnů před randomizací) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den)
• Současné nebo nedávné (=< 10 dní před randomizací) užívání terapeutických perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, pokud pacient v době randomizace neužíval stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů; Poznámka: použití plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických limitech (podle lékařského standardu instituce) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií >= 14 dní v době randomizace; profylaktické použití antikoagulancií je povoleno
• Anamnéza nebo nedávná diagnóza demyelinizačního onemocnění
• Anamnéza jiného karcinomu =< 3 roky; výjimka: pokud je známo, že riziko recidivy je v době randomizace nižší než 5 %.
• Současný nebo nedávný (=< 90 dní před randomizací) endoluminální stent v žaludku, střevě, tlustém střevě nebo konečníku
• Kolonoskopie, sigmoidoskopie nebo proktoskopie =< 7 dní před randomizací
• Současné nebo nedávné (=< 28 dní před randomizací) užívání sorivudinu, brivudinu a třezalky tečkované
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současnosti aktivní), pokud nesouvisí s primárním vyšetřovaným onemocněním
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) =< 14 dní před randomizací; výjimka: pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), jsou způsobilí; užívání inhalačních kortikosteroidů a minerálních kortikoidů (např. fludrokortison) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povolen