Capecitabina e bevacizumabe com ou sem atezolizumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático refratário

Critério de inclusão:

• Câncer colorretal confirmado histologicamente que é clínica ou histologicamente comprovado como metastático e progrediu em esquemas contendo fluoropirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil ou capecitabina), oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e um anticorpo anti-EGFR (se o tumor for RAS selvagem- tipo), ou onde o tratamento não foi tolerado ou contra-indicado
• Doença mensurável; Nota: locais previamente irradiados podem ser incluídos se houver progressão documentada da doença nesse local
• Capecitabina e bevacizumabe são considerados tratamento adequado para o paciente
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL (obtida =< 7 dias antes da randomização)
• Plaquetas >= 100.000/uL (obtidas =< 7 dias antes da randomização)
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (obtida =< 7 dias antes da randomização); pacientes com síndrome de Gilbert conhecida que têm bilirrubina sérica = < 3 X LSN podem se inscrever
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 1,5 X LSN; < 3 X LSN se metástases hepáticas conhecidas (obtidas = < 7 dias antes da randomização)
• Hemoglobina >= 9 g/dL a continuação de produtos de eritropoietina é permitida (obtida =< 7 dias antes da randomização); a hemoglobina deve estar estável >= 9 g/dL >= 14 dias sem transfusão de sangue para manter o nível de hemoglobina
• O clearance de creatinina calculado deve ser >= 50 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou uma urina de 24 horas (obtida =< 7 dias antes da randomização)

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos = < 14 dias antes da randomização

  • Tempo de protrombina (TP)/tempo de tromboplastina parcial (PTT)/razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 X LSN se não for anticoagulado; dentro das diretrizes institucionais locais por médico local se anticoagulado
• Teste de gravidez negativo feito = < 7 dias antes da randomização, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata
• Expectativa de vida >= 3 meses

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas de contracepção adequadas desde o momento do consentimento inicial, durante a participação no estudo e por >= 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; contraceptivos medicamente aceitáveis ​​incluem: (1) esterilização cirúrgica (como laqueadura ou histerectomia), (2) contraceptivos hormonais aprovados (como pílulas anticoncepcionais, adesivos, implantes ou injeções), (3) métodos de barreira (como preservativo ou diafragma) usado com um espermicida, ou (4) um dispositivo intra-uterino (DIU); medidas contraceptivas como o Plano B, vendido para uso emergencial após sexo desprotegido, não são métodos aceitáveis ​​para uso rotineiro; a mulher na pós-menopausa deve ser amenorréica há pelo menos 2 anos para ser considerada sem potencial para engravidar; homens sexualmente ativos devem usar pelo menos uma forma de contracepção adequada desde o momento do consentimento inicial, durante a participação no estudo e por >= 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Quimioterapia, terapia anticancerígena biológica ou radioterapia de campo central = < 28 dias antes da randomização; Nota: radiação local ou estereotáxica =< 14 dias antes da randomização
• Qualquer agente experimental = < 28 dias ou 5 meias-vidas antes da randomização (o que for mais longo)
• Tratamento prévio com atezolizumabe ou outra terapia PD-L1/PD-1
• História de reações alérgicas atribuídas a anticorpos terapêuticos; Observação: pacientes com reações a anticorpos quiméricos podem ser permitidos caso a caso, com aprovação do presidente do estudo, entrando em contato com o gerente de dados
• Metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas; Nota: pacientes com lesões irradiadas ou ressecadas são permitidos, desde que as lesões estejam totalmente tratadas e inativas, os pacientes sejam assintomáticos e nenhum esteróide tenha sido administrado para esse fim = < 30 dias antes da randomização
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica média > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• História de infarto do miocárdio, angina instável, stent cardíaco ou outro vascular, angioplastia ou cirurgia = < 12 meses antes da randomização
• Doença coronariana ativa evidenciada como angina ou requerendo medicamentos para prevenir a angina
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou outra trombose arterial = < 12 meses antes da randomização
• Doença vascular periférica sintomática
• Qualquer outra doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma aórtico, dissecção aórtica ou estenose carotídea que requeira intervenção médica ou cirúrgica, incluindo angioplastia ou colocação de stent)
• Qualquer Tromboembolismo venoso grau 4 anterior do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Evidência clinicamente significativa de diátese hemorrágica ou coagulopatia conforme julgado pelo médico assistente
• História de sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou outro sangramento importante = < 12 meses antes da randomização; Observação: pacientes que não apresentam resolução do fator de risco predisponente (por exemplo, ressecção de um tumor hemorrágico, tratamento e documentação endoscópica de uma úlcera resolvida) também serão excluídos
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 56 dias antes da randomização
• Antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico maior = < 6 meses após a randomização
• Pequeno procedimento cirúrgico = < 7 dias antes da randomização; exceção: inserção de cateter de demora ou biópsia percutânea com agulha = < 48 horas antes da randomização
• História de abscesso intra-abdominal =< 6 meses antes da randomização; Nota: se a área afetada foi ressecada cirurgicamente e não há mais risco para a área, os pacientes podem se inscrever
• História de fístula abdominal ou outra significativa, perfuração gastrointestinal ou de outro órgão; Nota: se a área afetada foi ressecada cirurgicamente e não há mais risco para a área, os pacientes podem se inscrever
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea conforme julgado pelo médico assistente
• Proteinúria conhecida definida por >= 2+ proteína por urinálise (UA) ou >= 1 grama de proteína por coleta de urina de 24 horas; Nota: Indivíduos que são >= 2+ ou mais na vareta, mas < 1 g de proteína na urina de 24 horas SÃO elegíveis para participar
• Intolerância ao bevacizumabe definida como qualquer toxicidade NCI CTCAE grau 3 ou grau 4 atribuída a este agente que exigiu a descontinuação do bevacizumabe (por exemplo, tromboembolismo arterial [ATE], perfuração, dificuldade de cicatrização de feridas, proteinúria, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível [RPLS]); Nota: pacientes com hipertensão anterior relacionada ao bevacizumabe de grau 3 podem ser permitidos se a hipertensão for manejável com anti-hipertensivos orais padrão conforme julgado pelo médico assistente
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
• Comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do fármaco capecitabina
• Doença inflamatória intestinal ativa
• História de diverticulite, doença ulcerativa crônica do trato gastrointestinal inferior, como doença de Crohn ou colite ulcerativa, ou outras condições sintomáticas do trato gastrointestinal inferior que podem predispor a perfurações
• História de doença autoimune incluindo, mas não limitada a, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite; Observação: pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo
• Infecção atual ativa ou história de infecções recorrentes bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras, incluindo, entre outras, tuberculose e doença micobacteriana atípica, hepatite B e C, herpes zoster e vírus da imunodeficiência humana (HIV), mas excluindo infecções fúngicas de leitos de unhas
• Vacinação com vacina viva ou atenuada =< 28 dias antes da randomização; Nota: outros tipos de vacinas, incluindo inativada/morta, toxóide (toxóide inativado) e subunidade/conjugada são permitidas a qualquer momento
• Qualquer toxicidade reversível relacionada ao tratamento que não foi resolvida para grau NCI CTCAE = < 1, exceto neuropatia
• Outra doença médica concomitante grave e/ou não controlada, doença psiquiátrica ou situação social, que possa comprometer a segurança do tratamento conforme julgado pelo médico assistente; Nota: isso inclui, mas não está limitado a: função pulmonar gravemente prejudicada, diabetes não controlada (histórico de leituras consistentes de glicose no sangue acima de 300 mg/dL ou menos de 50 mg/dL), infecção grave, desnutrição grave, arritmias ventriculares, vasculite ativa conhecida de qualquer causa, invasão tumoral de qualquer vaso sanguíneo importante, doença hepática ou renal crônica e ulceração ativa do trato gastrointestinal superior
• Não quer ou não pode cumprir o protocolo
• Uso atual ou recente (=< 10 dias antes da randomização) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia)
• Uso atual ou recente (=< 10 dias antes da randomização) de anticoagulantes orais ou parenterais terapêuticos ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos, a menos que o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas no momento da randomização; Observação: o uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) esteja dentro dos limites terapêuticos (segundo norma médica da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes >= 14 dias no momento da randomização; o uso profilático de anticoagulantes é permitido
• História ou diagnóstico recente de doença desmielinizante
• História de outro carcinoma =< 3 anos; exceção: se o risco de recorrência for inferior a 5% no momento da randomização
• Stent endoluminal atual ou recente (=< 90 dias antes da randomização) no estômago, intestino, cólon ou reto
• Colonoscopia, sigmoidoscopia ou proctoscopia = < 7 dias antes da randomização
• Uso atual ou recente (=< 28 dias antes da randomização) de sorivudina, brivudina e erva de São João
• Imunodeficiência primária ou secundária (histórico ou atualmente ativa), a menos que relacionada à doença primária sob investigação
• Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) = < 14 dias antes da randomização; exceção: pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) são elegíveis; o uso de corticosteróides inalatórios e minerais-corticóides (ex. fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido