Капецитабин и бевацизумаб с атезолизумабом или без него в лечении пациентов с рефрактерным метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный колоректальный рак, который клинически или гистологически доказан как метастатический и прогрессирует на схемах, содержащих фторпиримидин (например, 5-фторурацил или капецитабин), оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и антитело к EGFR (если опухоль RAS дикого типа). тип), или когда лечение было непереносимым или противопоказанным
• Измеримое заболевание; Примечание: ранее облученные участки могут быть включены, если в них задокументировано прогрессирование заболевания.
• Капецитабин и бевацизумаб считаются подходящим лечением для пациента
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (получено =<7 дней до рандомизации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (получены =< 7 дней до рандомизации)
• Общий билирубин = < 1,5 X верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 7 дней до рандомизации); пациенты с известным синдромом Жильбера, у которых билирубин в сыворотке < 3 X ULN, могут зарегистрироваться
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 1,5 X ВГН; < 3 X ULN, если известны метастазы в печень (получено = < 7 дней до рандомизации)
• Гемоглобин >= 9 г/дл разрешено продолжение приема препаратов эритропоэтина (получено =< 7 дней до рандомизации); гемоглобин должен быть стабильным >= 9 г/дл >= 14 дней без переливания крови для поддержания уровня гемоглобина
• Расчетный клиренс креатинина должен быть >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или 24-часовой анализ мочи (полученный =< 7 дней до рандомизации)

• Следующие лабораторные показатели получены =< 14 дней до рандомизации

  • Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 х ВГН, если не проводится антикоагулянтная терапия; в соответствии с местными институциональными рекомендациями по местному врачу при приеме антикоагулянтов
• Отрицательный тест на беременность проведен =< 7 дней до рандомизации, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовность предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев

Критерий исключения:

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование двух форм адекватной контрацепции с момента первоначального согласия, на время участия в исследовании и в течение >= 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; К приемлемым с медицинской точки зрения противозачаточным средствам относятся: (1) хирургическая стерилизация (например, перевязка маточных труб или гистерэктомия), (2) одобренные гормональные контрацептивы (такие как противозачаточные таблетки, пластыри, имплантаты или инъекции), (3) барьерные методы (например, презервативы). или диафрагма), используемая со спермицидом, или (4) внутриматочная спираль (ВМС); средства контрацепции, такие как Plan B, продаваемые для использования в экстренных случаях после незащищенного секса, не являются приемлемыми методами для повседневного использования; женщина в постменопаузе должна иметь аменорею в течение как минимум 2 лет, чтобы считаться неспособной к деторождению; сексуально активные мужчины должны использовать по крайней мере одну форму адекватной контрацепции с момента первоначального согласия, на время участия в исследовании и в течение >= 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Химиотерапия, биологическая противораковая терапия или лучевая терапия центрального поля = < 28 дней до рандомизации; Примечание: локальное или стереотаксическое облучение = < 14 дней до рандомизации
• Любой исследуемый агент = < 28 дней или 5 периодов полувыведения до рандомизации (в зависимости от того, что дольше)
• Предшествующее лечение атезолизумабом или другой терапией PD-L1/PD-1
• История аллергических реакций, связанных с терапевтическими антителами; Примечание: пациенты с реакцией на химерные антитела могут быть разрешены в каждом конкретном случае с одобрения научного руководителя, связавшись с менеджером данных.
• Известные нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); Примечание: допускаются пациенты с облученными или резецированными поражениями при условии, что поражения полностью вылечены и неактивны, пациенты бессимптомны и для этой цели не вводились стероиды = < 30 дней до рандомизации.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как среднее систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• История инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, стентирования сердца или других сосудов, ангиопластики или хирургического вмешательства = < 12 месяцев до рандомизации
• Активная ишемическая болезнь сердца, проявляющаяся стенокардией или требующая лекарств для предотвращения стенокардии
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки или другого артериального тромбоза = < 12 месяцев до рандомизации
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Любое другое серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты или стеноз сонной артерии, требующее медикаментозного или хирургического вмешательства, включая ангиопластику или стентирование)
• Любые предыдущие критерии общей терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) венозной тромбоэмболии 4 степени
• Клинически значимые признаки геморрагического диатеза или коагулопатии по оценке лечащего врача
• История активного желудочно-кишечного (ЖК) кровотечения или другого массивного кровотечения = < 12 месяцев до рандомизации; Примечание: пациенты, у которых не исчезает предрасполагающий фактор риска (например, резекция кровоточащей опухоли, лечение и эндоскопическая документация рассосавшейся язвы), также будут исключены.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 56 дней до рандомизации
• Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры = < 6 месяцев после рандомизации
• Малая хирургическая процедура = < 7 дней до рандомизации; исключение: введение постоянного катетера или чрескожная пункционная биопсия = < 48 часов до рандомизации
• Интраабдоминальный абсцесс в анамнезе = < 6 месяцев до рандомизации; Примечание: если пораженный участок был резецирован хирургическим путем и нет дальнейшего риска для этого участка, пациенты могут зарегистрироваться.
• Наличие в анамнезе абдоминального или другого значимого свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или других органов; Примечание: если пораженный участок был резецирован хирургическим путем и нет дальнейшего риска для этого участка, пациенты могут зарегистрироваться.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости по оценке лечащего врача
• Известная протеинурия, определяемая >= 2+ белка в анализе мочи (UA) или >= 1 г белка в моче за 24 часа; Примечание. Субъекты, у которых >= 2+ или выше по тест-полоске, но < 1 г белка в 24-часовой моче, ДОЛЖНЫ участвовать.
• Непереносимость бевацизумаба, определяемая как любая токсичность 3-й или 4-й степени NCI CTCAE, относящаяся к этому агенту, требующая прекращения приема бевацизумаба (например, артериальная тромбоэмболия [ATE], перфорация, затрудненное заживление ран, протеинурия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии [RPLS]); Примечание: пациенты с артериальной гипертензией 3-й степени, ранее связанной с приемом бевацизумаба, могут быть разрешены, если гипертензия поддавалась лечению стандартными пероральными антигипертензивными препаратами по оценке лечащего врача.
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию препарата капецитабин.
• Активное воспалительное заболевание кишечника
• Дивертикулит в анамнезе, хронические язвенные заболевания нижних отделов ЖКТ, такие как болезнь Крона или язвенный колит, или другие симптоматические заболевания нижних отделов ЖКТ, которые могут предрасполагать к перфорациям.
• История аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит; Примечание: в этом исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы.
• Текущая активная инфекция или рецидивирующие бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные или другие инфекции в анамнезе, включая, помимо прочего, туберкулез и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С, опоясывающий герпес и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), но исключая грибковые инфекции ногтевые пластины
• Вакцинация живой или ослабленной вакциной = < 28 дней до рандомизации; Примечание: другие типы вакцин, в том числе инактивированные/убитые, анатоксин (инактивированный анатоксин) и субъединичные/конъюгатные, разрешены в любое время.
• Любая обратимая токсичность, связанная с лечением, которая не разрешилась до степени NCI CTCAE = < 1, за исключением невропатии.
• Другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое медицинское заболевание, психическое заболевание или социальная ситуация, которые могут поставить под угрозу безопасность лечения, по мнению лечащего врача; Примечание: это включает, но не ограничивается: серьезное нарушение функции легких, неконтролируемый диабет (в анамнезе постоянные показания уровня глюкозы в крови выше 300 мг/дл или ниже 50 мг/дл), тяжелая инфекция, тяжелая недостаточность питания, желудочковые аритмии, известный активный васкулит. любой причины, инвазия опухоли в любой крупный кровеносный сосуд, хроническое заболевание печени или почек и активное изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол
• Текущее или недавнее (=< 10 дней до рандомизации) применение аспирина (> 325 мг/день) или клопидогреля (> 75 мг/день)
• Текущее или недавнее (=< 10 дней до рандомизации) использование терапевтических пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, если только пациент не принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель на момент рандомизации; Примечание: использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту учреждения) и пациент находится на стабильной дозе. антикоагулянтов >= 14 дней на момент рандомизации; допускается профилактическое применение антикоагулянтов
• История или недавний диагноз демиелинизирующего заболевания
• История другой карциномы = < 3 лет; исключение: если известно, что риск рецидива составляет менее 5% на момент рандомизации
• Текущий или недавний (=< 90 дней до рандомизации) внутрипросветный стент в желудке, кишечнике, толстой или прямой кишке
• Колоноскопия, сигмоидоскопия или проктоскопия = < 7 дней до рандомизации
• Текущее или недавнее (=<28 дней до рандомизации) использование соривудина, бривудина и зверобоя продырявленного.
• Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время), если он не связан с исследуемым первичным заболеванием.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) = < 14 дней до рандомизации; исключение: пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты), имеют право; использование ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) для больных с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью разрешен