Capecitabina y bevacizumab con o sin atezolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario

Criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal histológicamente confirmado que se ha probado clínica o histológicamente que es metastásico y ha progresado con regímenes que contienen una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y un anticuerpo anti-EGFR (si el tumor es RAS salvaje). tipo), o cuando el tratamiento no fue tolerado o contraindicado
• enfermedad medible; Nota: los sitios previamente irradiados pueden incluirse si hay progresión documentada de la enfermedad en ese sitio
• Capecitabina y bevacizumab se consideraron tratamientos adecuados para el paciente
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización)
• Plaquetas >= 100.000/uL (obtenidas =< 7 días antes de la aleatorización)
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (ULN) (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización); los pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tienen bilirrubina sérica =< 3 X ULN pueden inscribirse
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 1,5 X ULN; < 3 X LSN si hay metástasis hepáticas conocidas (obtenidas = < 7 días antes de la aleatorización)
• Hemoglobina >= 9 g/dL se permite la continuación de los productos de eritropoyetina (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización); la hemoglobina debe permanecer estable >= 9 g/dL >= 14 días sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina
• El aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o una muestra de orina de 24 horas (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización)

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos = < 14 días antes de la aleatorización

  • Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/índice internacional normalizado (INR) =< 1,5 X LSN si no está anticoagulado; dentro de las pautas institucionales locales por médico local si está anticoagulada
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• Esperanza de vida >= 3 meses

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos formas de anticoncepción adecuadas desde el momento del consentimiento inicial, durante la duración de la participación en el estudio y durante >= 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; Los anticonceptivos médicamente aceptables incluyen: (1) esterilización quirúrgica (como ligadura de trompas o histerectomía), (2) anticonceptivos hormonales aprobados (como píldoras, parches, implantes o inyecciones anticonceptivas), (3) métodos de barrera (como un condón o diafragma) utilizado con un espermicida, o (4) un dispositivo intrauterino (DIU); las medidas anticonceptivas como el Plan B, vendido para uso de emergencia después de tener relaciones sexuales sin protección, no son métodos aceptables para uso rutinario; la mujer posmenopáusica debe haber estado amenorreica durante al menos 2 años para ser considerada en edad fértil; los hombres sexualmente activos deben usar al menos una forma de anticoncepción adecuada desde el momento del consentimiento inicial, durante la duración de la participación en el estudio y durante >= 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Quimioterapia, terapia biológica contra el cáncer o radioterapia de campo central = < 28 días antes de la aleatorización; Nota: radiación local o estereotáctica = < 14 días antes de la aleatorización
• Cualquier agente en investigación = < 28 días o 5 vidas medias antes de la aleatorización (lo que sea más largo)
• Tratamiento previo con atezolizumab u otra terapia PD-L1/PD-1
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a anticuerpos terapéuticos; Nota: los pacientes con reacciones a anticuerpos quiméricos pueden ser permitidos caso por caso con la aprobación del presidente del estudio poniéndose en contacto con el administrador de datos
• Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas; Nota: se permiten pacientes con lesiones radiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, los pacientes estén asintomáticos y no se hayan administrado esteroides para este propósito = < 30 días antes de la aleatorización
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica promedio > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, colocación de stents cardíacos u otros vasculares, angioplastia o cirugía = < 12 meses antes de la aleatorización
• Enfermedad cardíaca coronaria activa evidenciada como angina o que requiere medicamentos para prevenir la angina
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio u otra trombosis arterial = < 12 meses antes de la aleatorización
• Enfermedad vascular periférica sintomática
• Cualquier otra enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica o estenosis carotídea que requiera intervención médica o quirúrgica, incluida angioplastia o colocación de stent)
• Cualquier tromboembolismo venoso de grado 4 del Criterio de terminología común para eventos adversos (CTCAE) previo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
• Evidencia clínicamente significativa de diátesis hemorrágica o coagulopatía según lo juzgado por el médico tratante
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GI) activa u otra hemorragia importante = < 12 meses antes de la aleatorización; Nota: también se excluirán los pacientes en los que no se resuelva el factor de riesgo predisponente (p. ej., resección de un tumor sangrante, tratamiento y documentación endoscópica de una úlcera resuelta).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa = < 56 días antes de la aleatorización
• Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor = < 6 meses después de la aleatorización
• Procedimiento quirúrgico menor = < 7 días antes de la aleatorización; excepción: inserción de un catéter permanente o biopsia percutánea con aguja = < 48 horas antes de la aleatorización
• Antecedentes de absceso intraabdominal = < 6 meses antes de la aleatorización; Nota: si el área afectada se resecó quirúrgicamente y no existe más riesgo para el área, los pacientes pueden inscribirse
• Antecedentes de fístula abdominal u otra fístula significativa, perforación gastrointestinal u otro órgano; Nota: si el área afectada se resecó quirúrgicamente y no existe más riesgo para el área, los pacientes pueden inscribirse
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan según lo juzgado por el médico tratante
• Proteinuria conocida definida por >= 2+ proteína por análisis de orina (UA) o >= 1 gramo de proteína por recolección de orina de 24 horas; Nota: Los sujetos que son >= 2+ o más en la tira reactiva pero < 1 g de proteína en la orina de 24 horas SON elegibles para participar
• Intolerancia a bevacizumab definida como cualquier toxicidad de grado 3 o grado 4 de NCI CTCAE atribuida a este agente que requirió la interrupción de bevacizumab (p. ej., tromboembolismo arterial [ATE], perforación, dificultad para cicatrizar heridas, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [RPLS]); Nota: los pacientes con hipertensión previa relacionada con bevacizumab de grado 3 pueden ser admitidos si la hipertensión era controlable con antihipertensivos orales estándar a juicio del médico tratante.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco capecitabina
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa
• Antecedentes de diverticulitis, enfermedad ulcerativa crónica del tracto gastrointestinal inferior, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, u otras afecciones sintomáticas del tracto gastrointestinal inferior que puedan predisponer a las perforaciones.
• Historia de enfermedad autoinmune que incluye, pero no se limita a, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis; Nota: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio
• Infección actual activa o antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras recurrentes, incluidas, entre otras, tuberculosis y enfermedad micobacteriana atípica, hepatitis B y C, herpes zoster y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero excluyendo infecciones fúngicas de cubrimiento de uña
• Vacunación con una vacuna viva o atenuada = < 28 días antes de la aleatorización; Nota: otros tipos de vacunas, incluidas las vacunas inactivadas/muertas, toxoide (toxoide inactivado) y subunidad/conjugada, están permitidas en cualquier momento
• Cualquier toxicidad reversible relacionada con el tratamiento que no se haya resuelto a grado NCI CTCAE = < 1 excepto neuropatía
• Otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente, enfermedad psiquiátrica o situación social, que podría comprometer la seguridad del tratamiento según lo juzgue el médico tratante; Nota: esto incluye pero no se limita a: función pulmonar severamente deteriorada, diabetes no controlada (antecedentes de lecturas constantes de glucosa en sangre por encima de 300 mg/dL o menos de 50 mg/dL), infección grave, desnutrición grave, arritmias ventriculares, vasculitis activa conocida de cualquier causa, invasión tumoral de cualquier vaso sanguíneo importante, enfermedad hepática o renal crónica y ulceración activa del tracto GI superior
• No querer o no poder cumplir con el protocolo
• Uso actual o reciente (=< 10 días antes de la aleatorización) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día)
• Uso actual o reciente (=< 10 días antes de la aleatorización) de anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos, a menos que el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas en el momento de la aleatorización; Nota: se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completa siempre que el INR o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) se encuentre dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya estado con una dosis estable de anticoagulantes >= 14 días en el momento de la aleatorización; Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Antecedentes o diagnóstico reciente de enfermedad desmielinizante
• Historia de otro carcinoma =< 3 años; excepción: si se sabe que el riesgo de recurrencia es inferior al 5 % en el momento de la aleatorización
• Stent endoluminal actual o reciente (=< 90 días antes de la aleatorización) en el estómago, intestino, colon o recto
• Colonoscopia, sigmoidoscopia o proctoscopia = < 7 días antes de la aleatorización
• Uso actual o reciente (=< 28 días antes de la aleatorización) de sorivudina, brivudina y hierba de San Juan
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa) a menos que esté relacionada con una enfermedad primaria bajo investigación
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) = < 14 días antes de la aleatorización; excepción: los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) son elegibles; el uso de corticosteroides inhalados y mineral-corticoides (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia corticosuprarrenal.