Capecitabin og Bevacizumab med eller uten atezolizumab ved behandling av pasienter med refraktær metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet kolorektal kreft som enten er klinisk eller histologisk bevist å være metastatisk og har utviklet seg etter regimer som inneholder et fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oksaliplatin, irinotecan, bevacizumab og et anti-EGFR-antistoff (hvis svulsten er RAS) type), eller hvor behandlingen ikke ble tolerert eller kontraindisert
• Målbar sykdom; Merk: tidligere bestrålte lokaliteter kan inkluderes hvis det er dokumentert sykdomsprogresjon på det stedet
• Capecitabin og bevacizumab vurderte som passende behandling for pasienten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL (oppnådd =< 7 dager før randomisering)
• Blodplater >= 100 000/uL (oppnådd =< 7 dager før randomisering)
• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 7 dager før randomisering); Pasienter med kjent Gilberts syndrom som har serumbilirubin =< 3 X ULN kan registreres
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 X ULN; < 3 X ULN hvis kjente levermetastaser (oppnådd =< 7 dager før randomisering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL fortsettelse av erytropoietinprodukter er tillatt (oppnådd =< 7 dager før randomisering); hemoglobin må være stabilt >= 9 g/dL >= 14 dager uten blodoverføring for å opprettholde hemoglobinnivået
• Beregnet kreatininclearance må være >= 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller en 24-timers urin (oppnådd =< 7 dager før randomisering)

• Følgende laboratorieverdier oppnådd =< 14 dager før randomisering

  • Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 X ULN hvis ikke antikoagulert; innenfor lokale institusjonelle retningslinjer per lokal lege hvis antikoagulert
• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før randomisering, kun for kvinner i fertil alder
• Gi informert skriftlig samtykke
• Vilje til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Vilje til å gi vev og blodprøver for korrelative forskningsformål
• Forventet levealder på >= 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Kvinner i fertil alder må godta å bruke to former for adekvat prevensjon fra tidspunktet for det første samtykket, for varigheten av studiedeltakelsen og i >= 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; Medisinsk akseptable prevensjonsmidler inkluderer: (1) kirurgisk sterilisering (som tubal ligering eller hysterektomi), (2) godkjente hormonelle prevensjonsmidler (som p-piller, plaster, implantater eller injeksjoner), (3) barrieremetoder (som kondom) eller diafragma) brukt med et sæddrepende middel, eller (4) en intrauterin enhet (IUD); prevensjonstiltak som Plan B, som selges for nødbruk etter ubeskyttet sex, er ikke akseptable metoder for rutinemessig bruk; postmenopausal kvinne må ha vært amenoréisk i minst 2 år for å bli vurdert som ikke-fertilbar; Seksuelt aktive menn må bruke minst én form for adekvat prevensjon fra tidspunktet for det første samtykket, for varigheten av studiedeltakelsen og i >= 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Kjemoterapi, biologisk anti-kreftbehandling eller sentralfeltstrålebehandling =< 28 dager før randomisering; Merk: lokal eller stereotaktisk stråling =< 14 dager før randomisering
• Ethvert undersøkelsesmiddel =< 28 dager eller 5 halveringstider før randomisering (avhengig av hva som er lengst)
• Tidligere behandling med atezolizumab eller annen PD-L1/PD-1-behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet terapeutiske antistoffer; Merk: Pasienter med reaksjoner på kimære antistoffer kan tillates fra sak til sak med godkjenning av studieleder ved å kontakte dataansvarlig
• Kjente ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS); Merk: Pasienter med utstrålede eller resekerte lesjoner er tillatt, forutsatt at lesjonene er fullstendig behandlet og inaktive, pasientene er asymptomatiske og ingen steroider har blitt administrert for dette formålet =< 30 dager før randomisering
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som gjennomsnittlig systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg)
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
• Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerte- eller annen vaskulær stenting, angioplastikk eller kirurgi =< 12 måneder før randomisering
• Aktiv koronar hjertesykdom påvist som angina eller krever medisiner for å forhindre angina
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall, eller annen arteriell trombose =< 12 måneder før randomisering
• Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
• Enhver annen betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon eller karotisstenose som krever medisinsk eller kirurgisk inngrep, inkludert angioplastikk eller stenting)
• Eventuelle tidligere National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 4 venøs tromboembolisme
• Klinisk signifikant bevis på blødende diatese eller koagulopati som bedømt av den behandlende legen
• Anamnese med aktiv gastrointestinal (GI) blødning eller annen større blødning =< 12 måneder før randomisering; Merk: Pasienter som ikke har oppløsning av den disponerende risikofaktoren (f.eks. reseksjon av en blødende svulst, behandling og endoskopisk dokumentasjon av et løst sår) vil også bli ekskludert
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 56 dager før randomisering
• Forventning om behov for større kirurgisk inngrep =< 6 måneder etter randomisering
• Mindre kirurgisk prosedyre =< 7 dager før randomisering; unntak: innsetting av et inneliggende kateter eller perkutan nålbiopsi =< 48 timer før randomisering
• Anamnese med intraabdominal abscess =< 6 måneder før randomisering; Merk: hvis det berørte området ble kirurgisk resekert, og det ikke er noen ytterligere risiko for området, kan pasienter registrere seg
• Anamnese med abdominal eller annen betydelig fistel, gastrointestinal eller andre organperforering; Merk: hvis det berørte området ble kirurgisk resekert, og det ikke er noen ytterligere risiko for området, kan pasienter registrere seg
• Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd som bedømt av den behandlende legen
• Kjent proteinuri definert ved >= 2+ protein ved urinanalyse (UA) eller >= 1 gram protein ved 24 timers urinsamling; Merk: Forsøkspersoner som er >= 2+ eller høyere på peilepinne, men < 1 g protein på 24 timers urin, ER kvalifisert til å delta
• Intoleranse for bevacizumab definert som enhver NCI CTCAE grad 3 eller grad 4 toksisitet tilskrevet dette middelet som krevde seponering av bevacizumab (f.eks. arteriell tromboembolisme [ATE], perforasjon, sårhelingsvansker, proteinuri, reversibel bakre leukoencefalopati] syndrom [RPLS]); Merk: Pasienter med tidligere grad 3 bevacizumab-relatert hypertensjon kan tillates hvis hypertensjon var håndterbar med standard orale antihypertensiva som bedømt av den behandlende legen
• Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjon av kapecitabin medikamenter betydelig
• Aktiv inflammatorisk tarmsykdom
• Anamnese med divertikulitt, kronisk ulcerøs nedre GI-sykdom som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, eller andre symptomatiske tilstander i nedre GI som kan disponere for perforasjoner
• Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, multiple sklerose, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt; Merk: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien
• Aktiv nåværende infeksjon eller historie med tilbakevendende bakterielle, virale, sopp-, mykobakterielle eller andre infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til tuberkulose og atypisk mykobakteriell sykdom, hepatitt B og C, herpes zoster og humant immunsviktvirus (HIV), men unntatt soppinfeksjoner av spiker senger
• Vaksinasjon med en levende eller svekket vaksine =< 28 dager før randomisering; Merk: andre typer vaksiner, inkludert inaktiverte/drepte, toksoid (inaktivert toksoid) og underenhet/konjugat er alle tillatt når som helst
• Enhver reversibel behandlingsrelatert toksisitet som ikke har gått over til NCI CTCAE grad =< 1 bortsett fra nevropati
• annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom, psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon, som kan kompromittere behandlingssikkerheten slik den behandlende legen bedømmer det; Merk: dette inkluderer, men er ikke begrenset til: alvorlig svekket lungefunksjon, ukontrollert diabetes (historie med konsistente blodsukkermålinger over 300 mg/dL eller mindre enn 50 mg/dL), alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, ventrikulære arytmier, kjent aktiv vaskulitt av en hvilken som helst årsak, tumorinvasjon av større blodårer, kronisk lever- eller nyresykdom og aktiv sårdannelse i øvre GI-kanal
• Uvillig til eller ute av stand til å overholde protokollen
• Nåværende eller nylig (=< 10 dager før randomisering) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag)
• Nåværende eller nylig (=< 10 dager før randomisering) bruk av terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske formål, med mindre pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker ved randomiseringstidspunktet; Merk: bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonens medisinske standard) og pasienten har vært på en stabil dose av antikoagulantia >= 14 dager ved randomiseringstidspunktet; profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt
• Historie eller nylig diagnose av demyeliniserende sykdom
• Anamnese med andre karsinomer =< 3 år; unntak: hvis risikoen for tilbakefall er kjent for å være under 5 % på tidspunktet for randomisering
• Nåværende eller nylig (=< 90 dager før randomisering) endoluminal stent i mage, tarm, tykktarm eller rektum
• Koloskopi, sigmoidoskopi eller proktoskopi =< 7 dager før randomisering
• Nåværende eller nylig (=< 28 dager før randomisering) bruk av sorivudin, brivudin og johannesurt
• Primær eller sekundær immunsvikt (historie med eller for øyeblikket aktiv) med mindre relatert til primær sykdom under utredning
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) =< 14 dager før randomisering; unntak: pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) er kvalifisert; bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt