RADVAX™ : un essai associant pembrolizumab et rayonnement hypofractionné chez des patients atteints d'un cancer urothélial avancé qui ont progressé sous anti-PD-1/PD-L1 en monothérapie

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer urothélial pur ou mixte.
• Cancer de stade IV selon les critères de stadification de l'AJCC. Les patients qui sont au stade IV en raison de la maladie cT4b uniquement ne sont pas éligibles.
• Progression de la maladie (radiographique ou clinique) sous traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 au moins 9 semaines ou plus à compter de la date de début du traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Présence d'une lésion index supérieure ou égale à 1 cm justiciable d'une radiothérapie hypofractionnée
• Les patients atteints d'un cancer métastatique doivent avoir au moins une lésion située en dehors du champ de rayonnement mesurant plus d'un cm et pouvant être suivie par RECIST 1.1. Cette lésion, si elle est proche de la lésion irradiée, ne doit pas recevoir plus de 10 % de la dose prescrite à la lésion cible.
• Avoir fourni des tissus provenant d'un échantillon de tissu d'archives ou d'une biopsie par carotte ou par excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
• Capacité à tolérer une radiothérapie hypofractionnée (p. allongez-vous à plat et maintenez la position)
• Démontrer une fonction organique adéquate, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.
• Les patients dialysés sont exclus de cette étude.
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an. 14. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Les stéroïdes systémiques administrés spécifiquement comme prémédication pour la perfusion de chimiothérapie ou la radiothérapie sont autorisés.
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire moins ou au grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire moins ou au grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. - Remarque : les sujets atteints d'une neuropathie inférieure à ou de grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. - Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Antécédents de radiothérapie antérieurs qui empêchent l'administration d'une radiothérapie hypofractionnée
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.

• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögrens ne seront pas exclus de l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation des sujets pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A eu une progression de la maladie dans les 9 semaines suivant le début d'une monothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• N'a pas eu de chimiothérapie antérieure à base de cisplatine, à moins que le sujet ne soit considéré comme inéligible au cisplatine sur la base de la satisfaction d'au moins un des critères suivants : a. Statut de performance ECOG de 2 (la proportion de sujets ECOG 2 sera limitée à environ 50 % de la population totale) b. Clairance de la créatinine (calculée ou mesurée) inférieure à 60 ml/min mais supérieure à 30 ml/min c. CTCAE v.4, Perte auditive audiométrique supérieure au grade 2 (25 dB dans deux gammes d'ondes consécutives) d. CTCAE v.4, neuropathie périphérique de grade supérieur à 2 e. Insuffisance cardiaque de classe NYHA III