RADVAX™: Eine Studie mit kombiniertem Pembrolizumab und hypofraktionierter Bestrahlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die unter einer Anti-PD-1/PD-L1-Monotherapie Fortschritte gemacht haben

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines reinen oder gemischten Urothelkarzinoms.
• Krebs im Stadium IV nach AJCC-Staging-Kriterien. Patienten im Stadium IV aufgrund der cT4b-Erkrankung allein sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Fortschreiten der Erkrankung (röntgenologisch oder klinisch) während einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie mindestens 9 Wochen oder länger ab dem Datum des Beginns der Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie.
• Vorhandensein einer Indexläsion größer oder gleich 1 cm, die einer hypofraktionierten Strahlentherapie zugänglich ist
• Patienten mit metastasierendem Krebs müssen mindestens eine Läsion haben, die sich außerhalb des Strahlungsfelds befindet und größer als 1 cm ist, die von RECIST 1.1 verfolgt werden kann. Diese Läsion darf, wenn sie in der Nähe der bestrahlten Läsion liegt, nicht mehr als 10 % der für die Zielläsion verschriebenen Dosis erhalten.
• Sie haben Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Fähigkeit zur Verträglichkeit einer hypofraktionierten Strahlentherapie (z. flach liegen und Position halten)
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Dialysepatienten sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. 14. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Steroide, die speziell als Prämedikation für eine Chemotherapie-Infusion oder Strahlentherapie verabreicht werden, sind erlaubt.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln nicht erholt (d. h. weniger als oder auf Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. weniger als oder auf Grad 1 oder zu Studienbeginn). - Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie von weniger als oder Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. - Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Eine Vorgeschichte einer früheren Strahlentherapie, die die Durchführung einer hypofraktionierten Strahlentherapie ausschließt
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.

• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjögrens-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme der Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse der Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 9 Wochen nach Beginn einer vorherigen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Monotherapie.
• Hatte keine vorherige Cisplatin-basierte Chemotherapie, es sei denn, das Subjekt wird aufgrund der Erfüllung von mindestens einem der folgenden Kriterien als nicht für Cisplatin geeignet angesehen: a. ECOG-Leistungsstatus von 2 (der Anteil der ECOG-2-Probanden wird auf etwa 50 % der Gesamtbevölkerung begrenzt) b. Kreatinin-Clearance (berechnet oder gemessen) unter 60 ml/min, aber über 30 ml/min Hinweis: Probanden mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet oder gemessen) unter 30 ml/min oder Dialysepatienten sind von der Studie ausgeschlossen. C. CTCAE v.4, audiometrischer Hörverlust größer als Grad 2 (25 dB in zwei aufeinanderfolgenden Wellenbereichen) d. CTCAE v.4, periphere Neuropathie größer als Grad 2 e. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III