RADVAX™: un ensayo de combinación de pembrolizumab y radiación hipofraccionada en pacientes con cáncer urotelial avanzado que han progresado con la monoterapia con anti-PD-1/PD-L1

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer urotelial puro o mixto.
• Cáncer en estadio IV según los criterios de estadificación del AJCC. Los pacientes que se encuentran en el estadio IV como resultado de la enfermedad cT4b únicamente no son elegibles.
• Progresión de la enfermedad (radiográfica o clínica) mientras recibe terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 al menos 9 semanas o más desde la fecha de inicio de la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Presencia de una lesión índice mayor o igual a 1 cm susceptible de radioterapia hipofraccionada
• Los pacientes que tienen cáncer metastásico deben tener al menos una lesión fuera del campo de radiación que mida más de un cm que pueda ser seguida por RECIST 1.1. Esta lesión, si está próxima a la lesión irradiada, no debe recibir más del 10% de la dosis prescrita a la lesión diana.
• Haber proporcionado tejido de una muestra de tejido de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Capacidad para tolerar la radioterapia hipofraccionada (p. acostarse y mantener la posición)
• Demostrar una función adecuada de los órganos, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes en diálisis están excluidos de este estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante más de 1 año. 14 Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Se permiten los esteroides sistémicos administrados específicamente como premedicación para la infusión de quimioterapia o radioterapia.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos de Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos o en Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. - Nota: Los sujetos con neuropatía menor o grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. - Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Antecedentes de radioterapia previa que impide la administración de radioterapia hipofraccionada
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación de los sujetos durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tuvo progresión de la enfermedad dentro de las 9 semanas posteriores al inicio de la monoterapia previa con anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• No ha recibido quimioterapia previa basada en cisplatino, a menos que se considere que el sujeto no es elegible para cisplatino en base al cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios: a. Estado funcional ECOG de 2 (la proporción de sujetos ECOG 2 se limitará a aproximadamente el 50 % de la población total) b. Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) inferior a 60 ml/min pero superior a 30 ml/min Nota: Los sujetos con un aclaramiento de creatinina (calculado o medido) inferior a 30 ml/min o en diálisis están excluidos del ensayo. C. CTCAE v.4, pérdida auditiva audiométrica superior al grado 2 (25dB en dos rangos de onda consecutivos) d. CTCAE v.4, neuropatía periférica mayor que Grado 2 e. Insuficiencia cardíaca clase III de la NYHA