RADVAX™: een onderzoek naar gecombineerde pembrolizumab en gehypofractioneerde straling bij patiënten met gevorderde urotheelkanker die progressie hebben gemaakt met anti-PD-1/PD-L1-monotherapie

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• 18 jaar of ouder zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Histologisch bevestigde diagnose van pure of gemengde urotheelkanker.
• Stadium IV-kanker volgens AJCC-stadiëringscriteria. Patiënten die stadium IV zijn als gevolg van alleen cT4b-ziekte komen niet in aanmerking.
• Progressie van de ziekte (röntgenfotografisch of klinisch) tijdens anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie ten minste 9 weken of langer vanaf de startdatum van de anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie.
• Aanwezigheid van een indexlaesie groter dan of gelijk aan 1 cm die vatbaar is voor gehypofractioneerde radiotherapie
• Patiënten met uitgezaaide kanker moeten ten minste één laesie hebben die buiten het stralingsveld ligt en groter is dan één cm die kan worden gevolgd door RECIST 1.1. Deze laesie, als deze zich dicht bij de bestraalde laesie bevindt, mag niet meer dan 10% van de dosis krijgen die aan de doellaesie is voorgeschreven.
• Weefsel hebben geleverd van een archiefweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
• Vermogen om gehypofractioneerde radiotherapie te verdragen (bijv. plat liggen en vasthouden)
• Demonstreer een adequate orgaanfunctie, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Dialysepatiënten zijn uitgesloten van deze studie.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet langer dan 1 jaar vrij van menstruatie zijn geweest. 14. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Systemische steroïden die specifiek worden toegediend als premedicatie voor chemotherapie-infusie of radiotherapie zijn toegestaan.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of op graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of in graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. - Opmerking: proefpersonen met minder dan of graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. - Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Een voorgeschiedenis van eerdere radiotherapie die toediening van gehypofractioneerde radiotherapie uitsluit
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjogren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of deelname in het belang van de proefpersoon niet is, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de prescreening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Had progressie van de ziekte binnen 9 weken na het starten van eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-monotherapietherapie.
• Heeft niet eerder chemotherapie op basis van cisplatina gehad, tenzij de proefpersoon niet in aanmerking komt voor cisplatina omdat hij voldoet aan ten minste een van de volgende criteria: ECOG-prestatiestatus van 2 (het aandeel ECOG 2-proefpersonen zal worden beperkt tot ongeveer 50% van de totale populatie) b. Creatinineklaring (berekend of gemeten) van minder dan 60 ml/min maar meer dan 30 ml/min Opmerking: Proefpersonen met een creatinineklaring (berekend of gemeten) van minder dan 30 ml/min of dialyse ondergaan, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. C. CTCAE v.4, audiometrisch gehoorverlies groter dan graad 2 (25dB in twee opeenvolgende golfbereiken) d. CTCAE v.4, perifere neuropathie hoger dan graad 2 e. NYHA klasse III hartfalen