Macitentan dans le traitement du rejet d'organe après une transplantation pulmonaire

Des études préliminaires utilisant un "modèle d'allogreffe trachéale chez le rat" ont démontré une amélioration de l'oblitération fibreuse des voies respiratoires associée au blocage de la rénine-angiotension et du système d'endothéline mettant en œuvre l'antagoniste de l'ERA, BOSENTAN (100 mg/kg). Des études cliniques ont en effet démontré que le peptide mitogène et profibrotique, ET-1, peut représenter un biomarqueur potentiel dans le BOS clinique. La détection des niveaux d'ARNm d'ET-1 a été significativement augmentée dans les allogreffes pulmonaires de ceux avec par rapport à ceux sans BOS à 3 et 12 mois après la transplantation, tandis que les concentrations d'ET-1 étaient significativement élevées à la fois dans le sérum et le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) des patients avec BOS. Des études supplémentaires ont en outre démontré un effet inhibiteur prononcé provoqué par le blocage chronique des récepteurs ET (A) en l'absence de traitement immunosuppresseur, à la fois sur les taux plasmatiques et sur la régulation transcriptionnelle des chimiokines inflammatoires dans un modèle de greffe cardiaque hétérotopique chez le rat de rejet chronique .

MACITENTAN, un nouvel ERA compétitif avec une cinétique de dissociation des récepteurs significativement plus lente que les ERA actuellement approuvés, peut représenter un nouvel espoir pour les patients souffrant de CLAD progressif après la transplantation. L'efficacité de MACITENTAN n'a pas été réalisée dans l'essai exploratoire de phase II MUSIC pour la FPI pour le critère d'évaluation principal de la capacité vitale forcée (CVF), néanmoins, les disparités mécanistes dans la pathobiologie du CLAD par rapport à la FPI ne devraient donc pas empêcher un essai thérapeutique séparé. De plus, le traitement in vitro avec MACITENTAN et son principal métabolite (ACT-132577) diminue l'élaboration d'actine alpha du muscle lisse par les fibroblastes dermiques dans les lésions cutanées fibrotiques de sclérodermie systémique, offrant ainsi une promesse significative pour la modulation potentielle de la maladie. Plus important encore, l'essai MUSIC a en outre démontré la « sécurité clinique » de cette thérapie pharmacologique chez 178 patients atteints de FPI avec une exposition moyenne au médicament d'environ 14 mois et sans différences statistiques dans l'incidence des études de la fonction hépatique anormale. Des études pharmacocinétiques récentes sur MACITENTAN n'ont suggéré aucune interaction médicamenteuse « cliniquement significative » en ce qui concerne le cytochrome P4503A4 pour les traitements concomitants de type immunosuppresseur post-transplantation, tels que la cyclosporine, le tacrolimus et le mycophénolate mofétil ; tandis qu'une interaction insignifiante avec les "antibiotiques de type azole" fréquemment mis en œuvre a également été observée.