Macitentan vid behandling av organavstötning efter lungtransplantation

Preliminära studier som använder en "trakeal allograft-transplantationsmodell för råtta" har visat förbättring av den fibrösa luftvägsobliterationen associerad med blockad av renin-angiotension och endotelinsystemet som implementerar ERA-antagonisten, BOSENTAN (100 mg/kg). Kliniska studier har verkligen visat att den mitogena och profibrotiska peptiden, ET-1, kan representera en potentiell biomarkör i klinisk BOS. Detektion av nivåer av ET-1 mRNA ökade signifikant i lungallotransplantat hos de med jämfört med de utan BOS 3 och 12 månader efter transplantation medan ET-1-koncentrationerna var signifikant förhöjda både i serum och bronkoalveolär sköljvätska (BALF) från patienter med BIM. Ytterligare studier har ytterligare visat en uttalad hämmande effekt framkallad av kronisk ET(A)-receptorblockad i frånvaro av immunsuppressiv terapi, på både plasmanivåer och transkriptionell reglering av inflammatoriska kemokiner i en heterotopisk hjärttransplantationsmodell av råtta för kronisk avstötning.

MACITENTAN, en ny, konkurrenskraftig ERA med betydligt långsammare receptordissociationskinetik än för närvarande godkända ERA, kan representera ett förnyat hopp för patienter som lider av progressiv CLAD efter transplantation. Effekten av MACITENTAN insågs inte i den explorativa Fas II MUSIC-studien för IPF för det primära effektmåttet på forcerad vitalkapacitet (FVC), men mekanistiska skillnader i patobiologin för CLAD kontra IPF bör därför inte utesluta en separat terapeutisk studie. Vidare minskar in vitro-behandling med MACITENTAN och dess huvudmetabolit (ACT-132577) framställningen av alfa-glatmuskelaktin av dermala fibroblaster i fibrotiska hudlesioner av systemisk skleros, och erbjuder därför betydande löfte för potentiell sjukdomsmodulering. Viktigast av allt är att MUSIC-studien ytterligare har visat den "kliniska säkerheten" för denna farmakologiska terapi hos 178 patienter med IPF med medelexponering för läkemedel på cirka 14 månader och utan statistiska skillnader i incidensen av studier av onormal leverfunktion. Nyligen genomförda farmakokinetiska studier av MACITENTAN har inte föreslagit någon "kliniskt signifikant" läkemedelsinteraktion med avseende på Cytokrom P4503A4 för samtidiga behandlingar av immunsuppressiv typ efter transplantation, såsom cyklosporin, takrolimus och mykofenolatmofetil; medan obetydlig interaktion med de ofta implementerade "azol-typ antibiotika" också observerades.