Macitentan bij de behandeling van orgaanafstoting na longtransplantatie

Voorlopige studies waarbij gebruik werd gemaakt van een "tracheaal transplantaattransplantatiemodel van de rat" hebben verbetering aangetoond van de vernietiging van de fibreuze luchtwegen geassocieerd met blokkade van de renine-angiotensie en het endothelinesysteem dat de ERA-antagonist BOSENTAN (100 mg/kg) implementeert. Klinische studies hebben inderdaad aangetoond dat het mitogene en profibrotische peptide, ET-1, een potentiële biomarker kan zijn in klinische BOS. Detectie van niveaus van ET-1-mRNA was significant verhoogd in de longtransplantaten van degenen met versus degenen zonder BOS op 3 en 12 maanden na transplantatie, terwijl de ET-1-concentraties significant verhoogd waren, zowel in serum als in bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALF) van patiënten met BOS. Aanvullende onderzoeken hebben verder een uitgesproken remmend effect aangetoond dat wordt veroorzaakt door chronische ET (A) -receptorblokkade in afwezigheid van immunosuppressieve therapie, op zowel plasmaspiegels als transcriptionele regulatie van inflammatoire chemokines in een heterotopisch harttransplantatiemodel van ratten met chronische afstoting .

MACITENTAN, een nieuwe, competitieve ERA met significant langzamere receptordissociatiekinetiek dan de momenteel goedgekeurde ERA's, kan een hernieuwde hoop betekenen voor patiënten die lijden aan progressieve CLAD na transplantatie. De werkzaamheid van MACITENTAN werd niet gerealiseerd in de verkennende Fase II MUSIC Trial voor IPF voor de primaire eindpuntmeting van geforceerde vitale capaciteit (FVC), niettemin mogen mechanistische verschillen in de pathobiologie van CLAD versus IPF een afzonderlijke therapeutische studie daarom niet uitsluiten. Verder vermindert in-vitrobehandeling met MACITENTAN en zijn belangrijkste metaboliet (ACT-132577) de ontwikkeling van alfa-gladde spieractine door dermale fibroblasten in fibrotische huidlaesies van systemische sclerose, en biedt daarom een ​​aanzienlijke belofte voor mogelijke ziektemodulatie. Het belangrijkste is dat de MUSIC Trial verder de "klinische veiligheid" van deze farmacologische therapie heeft aangetoond bij 178 patiënten met IPF met een gemiddelde blootstelling van het geneesmiddel gedurende ongeveer 14 maanden en zonder statistische verschillen in incidentie van abnormale leverfunctieonderzoeken. Recente farmacokinetische studies van MACITENTAN hebben gesuggereerd dat er geen "klinisch significante" geneesmiddelinteractie is met betrekking tot Cytochroom P4503A4 voor gelijktijdige immunosuppressieve therapieën na transplantatie, zoals ciclosporine, tacrolimus en mycofenolaatmofetil; terwijl er ook een onbeduidende interactie met de vaak toegepaste "azool-type antibiotica" werd waargenomen.