Macitentan i behandling af organafstødning efter lungetransplantation

Foreløbige undersøgelser, der anvender en "rottetracheal allograft-transplantationsmodel" har vist forbedring af den fibrøse luftvejsobliteration forbundet med blokade af renin-angiotension og endotelinsystemet, der implementerer ERA-antagonisten, BOSENTAN (100 mg/kg). Kliniske undersøgelser har faktisk vist, at det mitogene og profibrotiske peptid, ET-1, kan repræsentere en potentiel biomarkør i klinisk BOS. Påvisning af niveauer af ET-1 mRNA var signifikant øget i lunge-allotransplantaterne hos dem med versus dem uden BOS 3 og 12 måneder efter transplantation, mens ET-1-koncentrationer var signifikant forhøjede både i serum og bronchoalveolær skyllevæske (BALF) fra patienter med BIM. Yderligere undersøgelser har yderligere vist en udtalt hæmmende effekt fremkaldt af kronisk ET(A)-receptorblokade i fravær af immunsuppressiv terapi på både plasmaniveauer og transkriptionel regulering af inflammatoriske kemokiner i en heterotopisk rottehjertetransplantationsmodel for kronisk afstødning.

MACITENTAN, en ny, kompetitiv ERA med betydeligt langsommere receptordissociationskinetik end aktuelt godkendte ERA'er, kan repræsentere et fornyet håb for patienter, der lider af progressiv CLAD efter transplantation. Effekten af ​​MACITENTAN blev ikke realiseret i det eksplorative fase II MUSIC-forsøg for IPF for det primære endepunktsmål for forceret vital kapacitet (FVC), ikke desto mindre bør mekanistiske uligheder i patobiologien af ​​CLAD versus IPF derfor ikke udelukke et separat terapeutisk forsøg. Yderligere reducerer in vitro-behandling med MACITENTAN og dets hovedmetabolit (ACT-132577) alfa-glatmuskel-actin-elaboration af dermale fibroblaster i systemisk sklerose fibrotiske hudlæsioner, hvilket giver et betydeligt løfte om potentiel sygdomsmodulation. Vigtigst er det, at MUSIC Trial yderligere har vist den "kliniske sikkerhed" af denne farmakologiske behandling hos 178 patienter med IPF med gennemsnitlig lægemiddeleksponering på ca. 14 måneder og uden statistiske forskelle i forekomsten af ​​unormale leverfunktionsundersøgelser. Nylige farmakokinetiske undersøgelser af MACITENTAN har ikke antydet nogen "klinisk signifikant" lægemiddel-interaktion med hensyn til Cytochrom P4503A4 for samtidige post-transplantations immunsuppressive type terapier, såsom cyclosporin, tacrolimus og mycophenolatmofetil; mens der også blev observeret ubetydelig interaktion med de ofte implementerede "azol-type antibiotika".