Macitentan no Tratamento da Rejeição de Órgãos Após Transplante Pulmonar

Estudos preliminares empregando um "modelo de transplante de aloenxerto traqueal de rato" demonstraram melhora da obliteração fibrosa das vias aéreas associada ao bloqueio da angiotensão renina e do sistema endotelina implementando o antagonista ERA, BOSENTAN (100 mg/kg). De fato, estudos clínicos demonstraram que o peptídeo mitogênico e pró-fibrótico, ET-1, pode representar um potencial biomarcador na BOS clínica. A detecção de níveis de mRNA de ET-1 aumentou significativamente nos aloenxertos pulmonares daqueles com e sem BOS aos 3 e 12 meses após o transplante, enquanto as concentrações de ET-1 foram significativamente elevadas tanto no soro quanto no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) de pacientes com BO. Estudos adicionais demonstraram ainda um efeito inibitório pronunciado provocado pelo bloqueio crônico do receptor ET(A) na ausência de terapia imunossupressora, tanto nos níveis plasmáticos quanto na regulação transcricional de quimiocinas inflamatórias em um modelo de transplante cardíaco heterotópico de rato com rejeição crônica.

MACITENTAN, um novo ERA competitivo com cinética de dissociação do receptor significativamente mais lenta do que os ERAs atualmente aprovados, pode representar uma esperança renovada para pacientes que sofrem de CLAD progressivo pós-transplante. A eficácia de MACITENTAN não foi percebida no ensaio exploratório de Fase II MUSIC para IPF para a medida de desfecho primário da capacidade vital forçada (FVC), no entanto, disparidades mecanísticas na patobiologia de CLAD versus IPF, portanto, não devem impedir um ensaio terapêutico separado. Além disso, o tratamento in vitro com MACITENTAN e seu principal metabólito (ACT-132577) diminui a produção de alfa actina do músculo liso por fibroblastos dérmicos em lesões cutâneas fibróticas de esclerose sistêmica, oferecendo, portanto, uma promessa significativa para a modulação potencial da doença. Mais importante ainda, o MUSIC Trial demonstrou ainda mais a "segurança clínica" desta terapia farmacológica em 178 pacientes com FPI com exposição média ao medicamento de aproximadamente 14 meses e sem diferenças estatísticas na incidência de estudos anormais da função hepática. Estudos farmacocinéticos recentes de MACITENTAN sugeriram que não há interação medicamentosa "clinicamente significativa" em relação ao citocromo P4503A4 para terapias concomitantes do tipo imunossupressor pós-transplante, como ciclosporina, tacrolimus e micofenolato de mofetil; enquanto a interação insignificante com os "antibióticos do tipo azole" frequentemente implementados também se observou.