Macitentan en el tratamiento del rechazo de órganos después del trasplante de pulmón

Los estudios preliminares que emplean un "modelo de trasplante de aloinjerto traqueal de rata" han demostrado una mejora de la obliteración fibrosa de las vías respiratorias asociada con el bloqueo del sistema de renina-angiotensión y endotelina que implementa el antagonista de ERA, BOSENTAN (100 mg/kg). De hecho, los estudios clínicos han demostrado que el péptido mitogénico y profibrótico, ET-1, puede representar un biomarcador potencial en el SBO clínico. La detección de los niveles de ARNm de ET-1 aumentó significativamente en los aloinjertos de pulmón de aquellos con SBO frente a los que no lo tenían a los 3 y 12 meses posteriores al trasplante, mientras que las concentraciones de ET-1 aumentaron significativamente tanto en el suero como en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de los pacientes. con BOS. Estudios adicionales han demostrado además un efecto inhibidor pronunciado provocado por el bloqueo crónico del receptor ET(A) en ausencia de terapia inmunosupresora, tanto en los niveles plasmáticos como en la regulación transcripcional de las quimiocinas inflamatorias en un modelo de trasplante de corazón heterotópico de rata con rechazo crónico.

MACITENTAN, un nuevo ERA competitivo con una cinética de disociación del receptor significativamente más lenta que los ERA actualmente aprobados, puede representar una esperanza renovada para los pacientes que sufren de CLAD progresivo después del trasplante. La eficacia de MACITENTAN no se comprobó en el ensayo exploratorio de Fase II MUSIC para la FPI para la medida del criterio principal de valoración de la capacidad vital forzada (FVC); sin embargo, las disparidades mecánicas en la patobiología de CLAD frente a la FPI, por lo tanto, no deberían impedir un ensayo terapéutico por separado. Además, el tratamiento in vitro con MACITENTAN y su principal metabolito (ACT-132577) disminuye la elaboración de alfa actina del músculo liso por parte de los fibroblastos dérmicos en las lesiones cutáneas fibróticas de la esclerosis sistémica, lo que ofrece una promesa significativa para la posible modulación de la enfermedad. Lo que es más importante, el ensayo MUSIC ha demostrado aún más la "seguridad clínica" de esta terapia farmacológica en 178 pacientes con FPI con una exposición media al fármaco de aproximadamente 14 meses y sin diferencias estadísticas en la incidencia de estudios de función hepática anormal. Estudios farmacocinéticos recientes de MACITENTAN han sugerido que no existe una interacción fármaco-fármaco "clínicamente significativa" con respecto al citocromo P4503A4 para terapias simultáneas de tipo inmunosupresor posteriores al trasplante, como ciclosporina, tacrolimus y micofenolato mofetilo; mientras que también se observó una interacción insignificante con los "antibióticos de tipo azol" implementados con frecuencia.