Macitentan nel trattamento del rigetto d'organo dopo il trapianto di polmone

Studi preliminari che impiegano un "modello di trapianto di trachea di ratto" hanno dimostrato un miglioramento dell'obliterazione delle vie aeree fibrose associato al blocco del sistema renina-angiotensina e dell'endotelina che implementa l'antagonista dell'ERA, BOSENTAN (100 mg/kg). Studi clinici hanno infatti dimostrato che il peptide mitogeno e profibrotico, ET-1, può rappresentare un potenziale biomarker nella BOS clinica. Il rilevamento dei livelli di mRNA di ET-1 era significativamente aumentato negli alloinnesti polmonari di quelli con BOS rispetto a quelli senza BOS a 3 e 12 mesi dopo il trapianto, mentre le concentrazioni di ET-1 erano significativamente elevate sia nel siero che nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) dei pazienti con BOSS. Ulteriori studi hanno ulteriormente dimostrato un pronunciato effetto inibitorio suscitato dal blocco cronico del recettore ET(A) in assenza di terapia immunosoppressiva, sia sui livelli plasmatici che sulla regolazione trascrizionale delle chemochine infiammatorie in un modello di trapianto di cuore eterotopico di ratto di rigetto cronico .

MACITENTAN, un nuovo ERA competitivo con una cinetica di dissociazione del recettore significativamente più lenta rispetto agli ERA attualmente approvati, può rappresentare una rinnovata speranza per i pazienti affetti da CLAD progressivo post-trapianto. L'efficacia di MACITENTAN non è stata realizzata nello studio esplorativo di fase II MUSIC per IPF per la misura dell'endpoint primario della capacità vitale forzata (FVC), tuttavia, le disparità meccanicistiche nella patobiologia di CLAD rispetto a IPF, pertanto non dovrebbero precludere uno studio terapeutico separato. Inoltre, il trattamento in vitro con MACITENTAN e il suo principale metabolita (ACT-132577) riduce l'elaborazione dell'actina del muscolo liscio alfa da parte dei fibroblasti dermici nelle lesioni cutanee fibrotiche della sclerosi sistemica, offrendo quindi una promessa significativa per la potenziale modulazione della malattia. Ancora più importante, lo studio MUSIC ha ulteriormente dimostrato la "sicurezza clinica" di questa terapia farmacologica in 178 pazienti con IPF con esposizione media al farmaco di circa 14 mesi e senza differenze statistiche nell'incidenza di studi sulla funzionalità epatica anormale. Recenti studi di farmacocinetica su MACITENTAN non hanno suggerito alcuna interazione farmaco-farmaco "clinicamente significativa" rispetto al citocromo P4503A4 per terapie concomitanti di tipo immunosoppressivo post-trapianto, come ciclosporina, tacrolimus e micofenolato mofetile; mentre è stata osservata anche un'interazione insignificante con gli "antibiotici di tipo azolico" frequentemente implementati.