Мацитентан в лечении отторжения органов после трансплантации легких

Предварительные исследования с использованием «модели крысиного аллотрансплантата трахеи» продемонстрировали уменьшение облитерации фиброзной облитерации дыхательных путей, связанной с блокадой ренин-ангиотензивной и эндотелиновой системы при применении антагониста ERA бозентана (100 мг/кг). Клинические исследования действительно продемонстрировали, что митогенный и профибротический пептид ET-1 может представлять собой потенциальный биомаркер клинического СОБ. Обнаружение уровней мРНК ET-1 было значительно повышено в аллотрансплантатах легких у пациентов с СОБ по сравнению с пациентами без СОБ через 3 и 12 месяцев после трансплантации, в то время как концентрации ET-1 были значительно повышены как в сыворотке, так и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов. с БОС. Дополнительные исследования дополнительно продемонстрировали выраженный ингибирующий эффект, вызванный хронической блокадой рецептора ET(A) в отсутствие иммуносупрессивной терапии, как на уровни в плазме, так и на регуляцию транскрипции воспалительных хемокинов в модели гетеротопического трансплантата сердца крысы с хроническим отторжением.

MACITENTAN, новый конкурентоспособный ERA со значительно более медленной кинетикой диссоциации рецепторов, чем одобренные в настоящее время ERA, может дать новую надежду для пациентов, страдающих от прогрессирующей CLAD после трансплантации. Эффективность MACITENTAN не была установлена ​​в исследовательском исследовании II фазы MUSIC для ИЛФ в отношении первичной конечной точки измерения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), тем не менее, механистические различия в патобиологии ХЛАД и ИЛФ, поэтому не должны препятствовать проведению отдельного терапевтического исследования. Кроме того, лечение мацитентаном и его основным метаболитом (ACT-132577) in vitro снижает выработку альфа-актина гладких мышц дермальными фибробластами при системном склерозе фиброзных поражений кожи, что дает большие надежды на возможную модуляцию заболевания. Что наиболее важно, исследование MUSIC дополнительно продемонстрировало «клиническую безопасность» этой фармакологической терапии у 178 пациентов с ИЛФ со средней продолжительностью воздействия препарата около 14 месяцев и без статистических различий в частоте исследований нарушений функции печени. Недавние фармакокинетические исследования MACITENTAN не выявили «клинически значимого» лекарственного взаимодействия в отношении цитохрома P4503A4 для одновременной посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии, такой как циклоспорин, такролимус и микофенолата мофетил; при этом также наблюдалось незначительное взаимодействие с часто применяемыми «антибиотиками азольного ряда».