Macitentan i behandling av organavstøtning etter lungetransplantasjon

Foreløpige studier som bruker en "rottetrakeal allograft-transplantasjonsmodell" har vist forbedring av den fibrøse luftveisobliterasjonen assosiert med blokkering av renin-angiotensjon og endotelinsystemet som implementerer ERA-antagonisten, BOSENTAN (100 mg/kg). Kliniske studier har faktisk vist at det mitogene og profibrotiske peptidet, ET-1, kan representere en potensiell biomarkør i klinisk BOS. Påvisning av nivåer av ET-1 mRNA var signifikant økt i lunge-allograftene til de med versus de uten BOS 3 og 12 måneder etter transplantasjon, mens ET-1-konsentrasjoner var signifikant forhøyet både i serum og bronkoalveolær skyllevæske (BALF) fra pasienter med BIM. Ytterligere studier har videre vist en uttalt hemmende effekt fremkalt av kronisk ET(A)-reseptorblokkering i fravær av immunsuppressiv terapi, både på plasmanivåer og transkripsjonell regulering av inflammatoriske kjemokiner i en heterotopisk hjertetransplantasjonsmodell av rotter for kronisk avstøtning.

MACITENTAN, en ny, konkurrerende ERA med betydelig langsommere reseptordissosiasjonskinetikk enn nåværende godkjente ERAer, kan representere et fornyet håp for pasienter som lider av progressiv CLAD etter transplantasjon. Effekten av MACITENTAN ble ikke realisert i den utforskende fase II MUSIC-studien for IPF for det primære endepunktsmålet for forsert vital kapasitet (FVC), men mekanistiske forskjeller i patobiologien til CLAD versus IPF bør derfor ikke utelukke en separat terapeutisk studie. Videre reduserer in vitro-behandling med MACITENTAN og dets hovedmetabolitt (ACT-132577) alfa-glattmuskelaktin-utarbeidelsen av dermale fibroblaster i fibrotiske hudlesjoner av systemisk sklerose, og gir derfor et betydelig løfte for potensiell sykdomsmodulasjon. Viktigst, MUSIC Trial har ytterligere demonstrert den "kliniske sikkerheten" til denne farmakologiske behandlingen hos 178 pasienter med IPF med gjennomsnittlig medikamenteksponering på ca. 14 måneder og uten statistiske forskjeller i forekomst av unormale leverfunksjonsstudier. Nyere farmakokinetiske studier av MACITENTAN har ikke antydet noen "klinisk signifikant" legemiddelinteraksjon med hensyn til Cytokrom P4503A4 for samtidige post-transplanterte immunsuppressive terapier, slik som cyklosporin, takrolimus og mykofenolatmofetil; mens ubetydelig interaksjon med de ofte implementerte "azol-type antibiotika" også ble observert.