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Le sildénafil améliore-t-il la dysfonction endothéliale dans la polyarthrite rhumatoïde ?

20 juillet 2021 mis à jour par: Kimberly Liang
Le but de cette étude est de déterminer si le sildénafil améliore les paramètres de la fonction vasculaire et les marqueurs sanguins impliqués dans le développement des maladies cardiaques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est associée à un risque multiplié par deux de maladies cardiovasculaires (MCV), qui ne s'explique pas uniquement par les facteurs de risque cardiovasculaires (CV) traditionnels ; ce risque est probablement lié en partie à une inflammation systémique. En effet, la PR elle-même est réputée conférer un risque CV équivalent au diabète sucré (DM). Cependant, contrairement au DM, les stratégies de gestion CV optimales dans la PR font défaut. Malgré l'amélioration des thérapies anti-inflammatoires pour la PR, l'écart de mortalité dans la PR par rapport à la population générale continue de se creuser, en partie en raison de soins préventifs CV primaires et secondaires sous-optimaux dans la PR. À ce jour, il n'y a pas eu d'essais d'intervention contrôlés publiés pour la prévention CV primaire dans la PR, malgré ce besoin manifestement urgent non satisfait.

L'un des premiers stades de l'athérogenèse est la dysfonction endothéliale, et les médicaments qui visent à l'améliorer sont de nouvelles stratégies prometteuses pour la prévention des MCV. La caractéristique fondamentale de la dysfonction endothéliale est une altération de la biodisponibilité de l'oxyde nitrique (NO). Le sildénafil améliore la fonction endothéliale en augmentant la signalisation du NO par inhibition de la phosphodiestérase-5 (PDE5). Les inhibiteurs de la PDE5 améliorent la fonction endothéliale dans l'hypertension pulmonaire et le diabète sucré, et étaient sûrs et bien tolérés chez les patients atteints de dysfonction érectile et d'autres comorbidités CV. De plus, les inhibiteurs de PDE ont des propriétés immunomodulatrices qui peuvent être utilisées pour traiter des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde. L'hypothèse centrale des chercheurs est que le sildénafil est un agent particulièrement adapté ciblant la dysfonction endothéliale en tant que nouvelle stratégie complémentaire de prévention CV et agent immunomodulateur dans la PR. Plus précisément, leur objectif est de déterminer si l'utilisation du sildénafil dans la polyarthrite rhumatoïde améliore la dysfonction endothéliale et les biomarqueurs de l'athérosclérose.

L'étude proposée est un essai d'efficacité croisé de phase II, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur 60 patients atteints de PR, sans antécédent connu de MCV mais au moins un facteur de risque CV traditionnel, sur des doses de base stables de médicaments contre la PR ; randomisé 1:1 pour recevoir soit du sildénafil 50 mg soit un placebo par voie orale une fois par jour pendant 3 mois, avec un sevrage de 2 semaines avant la phase de croisement pendant 3 mois supplémentaires. Des études vasculaires validées dans l'évaluation de la dysfonction endothéliale et des études en laboratoire pour certains biomarqueurs de l'athérosclérose seront réalisées au départ, 3 mois avant et après le sevrage et 6 mois. Les événements indésirables seront recueillis pour évaluer la sécurité. Les objectifs spécifiques sont :

  1. Déterminer si l'utilisation du sildénafil dans la PR entraîne une amélioration des paramètres de la fonction vasculaire ; et de confirmer son profil de sécurité.
  2. Déterminer si l'utilisation du sildénafil dans la polyarthrite rhumatoïde est associée à une amélioration des biomarqueurs de l'athérosclérose.

Les résultats de cette étude serviront de données préliminaires pour de futurs essais plus importants évaluant le sildénafil comme stratégie de prévention CV en réduisant la dysfonction endothéliale dans la PR. Il fournira les données nécessaires sur les avantages potentiels du sildénafil pour l'immunomodulation et la prévention CV dans cette population à haut risque.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
        • University of Pittsburgh

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Répond aux critères de classification 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR) pour le diagnostic de PR
  • Âgé de 18 ans ou plus
  • Aucun antécédent connu de MCV (voir les critères d'exclusion)
  • Au moins un facteur de risque CV traditionnel (c.-à-d. âge avancé [hommes ≥ 45 ans, femmes ≥ 55 ans], obésité [définie comme un indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2], tabagisme, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, antécédents familiaux de prématuré [défini comme diagnostiqué à
  • Sur des doses de base stables de médicaments contre la PR, définies comme aucun changement de dose au cours des 4 dernières semaines et aucun changement prévu au cours des 6 prochains mois
  • Pas plus de 10 mg par jour de prednisone ou d'équivalent de prednisone au cours des 4 dernières semaines
  • Durée de la PR (depuis l'apparition des symptômes) de plus de 6 mois
  • Avoir un indice d'activité clinique de la maladie (CDAI)> 2,8 mais ≤ 22 (c'est-à-dire une activité de la maladie faible ou modérée), dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

  • Vieilli
  • Femmes enceintes
  • Antécédents personnels connus de MCV (diagnostics cliniques d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, d'infarctus du myocarde, de syndrome coronarien aigu, de maladie artérielle périphérique, d'intervention coronarienne percutanée ou de pontage coronarien)
  • Utilisation de statines à forte dose (p. , inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA] ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine [ARA]) au cours des 3 derniers mois. Si vous prenez une statine ou un ACE-I ou un ARA, il ne devrait y avoir aucun changement de dose prévu au cours des 6 prochains mois.
  • Personnes souffrant de shunts intracardiaques et intrapulmonaires, de conditions cardiopulmonaires instables ou toute personne sous oxygénothérapie chronique
  • Les personnes prenant des donneurs d'oxyde nitrique, des nitrites et des nitrates organiques, tels que le trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), le nitroprussiate de sodium, le nitrite d'amyle ("poppers")
  • Insuffisance hépatique sévère (tests de la fonction hépatique> 1,5 fois la limite supérieure de la normale) au cours des 4 dernières semaines
  • Insuffisance sévère de la fonction rénale (créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL) au cours des 4 dernières semaines
  • Hypotension (définie comme la tension artérielle [TA]
  • Troubles rétiniens dégénératifs héréditaires (y compris les troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes)
  • Personnes prenant déjà (ou ayant pris dans les 3 mois) du sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE (c'est-à-dire tadalafil, vardénafil)
  • Personnes incapables de fournir un consentement éclairé écrit volontaire
  • Hypertension sévère (TA >170/110)
  • Personnes vivant avec le VIH/SIDA

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Sildénafil initial
Sildénafil 50 mg par voie orale une fois par jour pendant les 3 premiers mois, puis après 2 semaines de sevrage, Placebo par voie orale une fois par jour pendant 3 mois
Médicament: Sildénafil
Sildénafil 50 mg une fois par jour
Autres noms:
  • Viagra
  • Revatio
Autre: Placebo
Placebo une fois par jour avec la même taille, forme, couleur et texture que la pilule de sildénafil 50 mg
Comparateur placebo: Placebo initial
Placebo par voie orale une fois par jour pendant les 3 premiers mois, puis après 2 semaines de sevrage, Sildénafil 50 mg par voie orale une fois par jour pendant 3 mois
Médicament: Sildénafil
Sildénafil 50 mg une fois par jour
Autres noms:
  • Viagra
  • Revatio
Autre: Placebo
Placebo une fois par jour avec la même taille, forme, couleur et texture que la pilule de sildénafil 50 mg

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport au départ dans la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD) sans nitroglycérine à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Les méthodes d'évaluation de la fonction endothéliale via la fièvre aphteuse seront réalisées conformément aux directives. À l'aide de l'échographie duplex avec un transducteur à réseau linéaire haute résolution, la différence entre le diamètre maximal de l'artère brachiale (BAD) postocclusion et le diamètre de base sera calculée, exprimée en pourcentage (% BAD). En règle générale, les valeurs de %BAD inférieures à 5-7 % représentent un dysfonctionnement endothélial, qui est associé à des facteurs de risque CV, à de futures MCV et à la mortalité.
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base du tonus artériel périphérique (PAT) LnRHI à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
La PAT mesurée par le dispositif EndoPAT 2000 est une méthode non invasive pour évaluer la fonction endothéliale. Il s'agit d'une méthode standardisée, rapide et facile à appliquer, qui s'est révélée corrélée à de multiples facteurs de risque CV traditionnels et qui répond aux interventions. La PAT est une mesure alternative validée à la FMD artérielle brachiale pour évaluer la fonction endothéliale et est moins dépendante de l'opérateur que la FMD. La FMD mesure directement la capacité de dilatation de l'artère à gros conduit, tandis que la PAT mesure l'hyperémie de réponse au flux, qui est liée à la fonction endothéliale des petites artères de la microcirculation. La PAT mesure les changements médiés par l'endothélium dans le tonus vasculaire à l'aide de biocapteurs placés sur le bout des doigts. Le résultat calculé semi-automatiquement (Reactive Hyperemia Index) est un indice de la fonction endothéliale. LnRHI est un indice d'hyperémie réactive après transformation logarithmique naturelle avec un seuil apparié : Normal : LnRHI > 0,51 et Anormal : LnRHI
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base en hsCRP à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
CRP à haute sensibilité (hsCRP) mesurée à l'aide de protocoles de laboratoire clinique standard
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans l'ESR à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) mesurée à l'aide de protocoles de laboratoire clinique standard
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport au départ du nombre de participants avec IL-6 détectable à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Interleukine (IL)-6 mesurée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA) (pg/mL). Étant donné que très peu de sujets avaient des niveaux détectables d'IL-6, la mesure des résultats rapporte le nombre de participants avec des niveaux détectables d'IL-6 plutôt que des niveaux moyens.
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base en RF à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Facteur rhumatoïde (FR) mesuré à l'aide de protocoles de laboratoire clinique standard
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans le CCP à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Anticorps anti-peptide citrulliné cyclique (CCP) mesuré à l'aide de protocoles de laboratoire clinique standard. Notez que l'unité de mesure universelle pour CCP est "Unités".
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans E-selectin à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Molécule d'adhésion leucocytaire E-sélectine mesurée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans ICAM-1 à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Molécule d'adhésion intercellulaire (ICAM)-1 mesurée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans VCAM-1 à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Molécule d'adhérence des cellules vasculaires (VCAM)-1 mesurée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans CD40L à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Ligand CD40 (CD40L) mesuré à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base dans MMP-9 à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Métalloprotéinase-9 matricielle (MMP-9) mesurée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Changement par rapport à la ligne de base en MPO à 3 mois
Délai: Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Myéloperoxydase (MPO) mesurée par dosage immuno-enzymatique (ELISA)
Au départ et après 3 mois d'utilisation du médicament à l'étude (c'est-à-dire soit à 3 mois avant le sevrage, soit à 6 mois, selon l'affectation du groupe)
Événements indésirables graves (EIG)
Délai: 6 mois et 2 semaines à partir de la visite de base
Les EIG comprennent le décès, l'hospitalisation ou une hospitalisation prolongée, une invalidité persistante ou importante mettant la vie en danger, une malformation congénitale/anomalie congénitale ou un événement médicalement significatif.
6 mois et 2 semaines à partir de la visite de base
Événements indésirables (EI) liés au traitement
Délai: 6 mois et 2 semaines à partir de la visite de base
Les effets indésirables liés au traitement par le sildénafil peuvent inclure des maux de tête, des bouffées vasomotrices, une indigestion ou des troubles visuels, entre autres.
6 mois et 2 semaines à partir de la visite de base

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Kimberly Liang

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kimberly P Liang, MD, University of Pittsburgh

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 avril 2017

Achèvement primaire (Réel)

4 juin 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

31 décembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 juillet 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 septembre 2016

Première publication (Estimation)

21 septembre 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 août 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 juillet 2021

Dernière vérification

1 juillet 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PRO14120209

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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