Forbedrer Sildenafil endoteldysfunksjon ved revmatoid artritt?

Revmatoid artritt (RA) er assosiert med en 2 ganger økt risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD), som ikke forklares av tradisjonelle kardiovaskulære (CV) risikofaktorer alene; denne risikoen er sannsynligvis delvis mediert gjennom systemisk betennelse. Faktisk anses RA i seg selv å gi en CV-risiko tilsvarende diabetes mellitus (DM). I motsetning til ved DM mangler imidlertid optimale CV-håndteringsstrategier ved RA. Til tross for forbedrede antiinflammatoriske terapier for RA, øker dødelighetsgapet i RA i forhold til den generelle befolkningen fortsatt, delvis på grunn av suboptimal primær og sekundær CV-forebyggende behandling ved RA. Til dags dato har det ikke vært publiserte kontrollerte intervensjonsforsøk for primær CV-forebygging ved RA, til tross for dette klart presserende udekkede behovet.

En av de tidlige stadiene av aterogenese er endoteldysfunksjon, og medisiner som retter seg mot forbedring i dette er lovende nye strategier for CVD-forebygging. Det grunnleggende trekk ved endoteldysfunksjon er nedsatt biotilgjengelighet for nitrogenoksid (NO). Sildenafil forbedrer endotelfunksjonen ved å øke NO-signalering ved hemming av fosfodiesterase-5 (PDE5). PDE5-hemmere forbedrer endotelfunksjonen ved pulmonal hypertensjon og DM, og var trygge og godt tolererte hos pasienter med erektil dysfunksjon og andre CV-komorbiditeter. Videre har PDE-hemmere immunmodulerende egenskaper som kan brukes til å behandle autoimmune tilstander som RA. Etterforskernes sentrale hypotese er at sildenafil er et unikt egnet middel rettet mot endoteldysfunksjon som en ny tilleggsstrategi for CV-forebygging og immunmodulerende middel ved RA. Spesifikt er målet deres å avgjøre om bruk av sildenafil ved RA forbedrer endoteldysfunksjon og biomarkører for aterosklerose.

Den foreslåtte studien er en fase II, randomisert dobbeltblind placebokontrollert crossover-effektstudie av 60 RA-pasienter, uten kjent historie med CVD, men minst én tradisjonell CV-risikofaktor, på stabile baselinedoser av RA-medisiner; randomisert 1:1 for å motta enten sildenafil 50 mg eller placebo oralt en gang daglig i 3 måneder, med en 2-ukers utvasking før crossover-fasen i ytterligere 3 måneder. Vaskulære studier validert for vurdering av endoteldysfunksjon og laboratoriestudier for utvalgte biomarkører for aterosklerose vil bli utført ved baseline, 3 måneder før og etter utvasking og 6 måneder. Uønskede hendelser vil bli samlet inn for å vurdere sikkerheten. De spesifikke målene er:

1. For å avgjøre om bruk av sildenafil ved RA fører til forbedring i parametere for vaskulær funksjon; og for å bekrefte sikkerhetsprofilen.
2. For å avgjøre om bruk av sildenafil ved RA er assosiert med forbedring av biomarkører for aterosklerose.

Resultatene av denne studien vil tjene som foreløpige data for fremtidige større studier som evaluerer sildenafil som en CV-forebyggingsstrategi ved å redusere endoteldysfunksjon ved RA. Det vil gi nødvendige data om potensielle fordeler med sildenafil for immunmodulering og CV-forebygging i denne høyrisikopopulasjonen.