Forbedrer Sildenafil endoteldysfunktion ved leddegigt?

Reumatoid arthritis (RA) er forbundet med en 2 gange øget risiko for hjerte-kar-sygdom (CVD), som ikke forklares af traditionelle kardiovaskulære (CV) risikofaktorer alene; denne risiko er sandsynligvis delvist medieret gennem systemisk inflammation. Faktisk anses RA i sig selv for at give en CV-risiko svarende til diabetes mellitus (DM). Men i modsætning til i DM mangler optimale CV-styringsstrategier i RA. På trods af forbedrede antiinflammatoriske behandlinger for RA, er dødelighedsgabet i RA i forhold til den generelle befolkning stadig større, delvist på grund af suboptimal primær og sekundær CV-forebyggende pleje i RA. Til dato har der ikke været publicerede kontrollerede interventionsforsøg til primær CV-forebyggelse ved RA, på trods af dette klart presserende udækkede behov.

Et af de tidlige stadier af atherogenese er endothelial dysfunktion, og lægemidler, der sigter mod forbedring af dette, er lovende nye strategier til forebyggelse af CVD. Det grundlæggende træk ved endoteldysfunktion er nedsat biotilgængelighed af nitrogenoxid (NO). Sildenafil forbedrer endotelfunktionen ved at øge NO-signalering ved hæmning af phosphodiesterase-5 (PDE5). PDE5-hæmmere forbedrer endotelfunktionen ved pulmonal hypertension og DM og var sikre og veltolererede hos patienter med erektil dysfunktion og andre CV-komorbiditeter. Desuden har PDE-hæmmere immunmodulerende egenskaber, der kan bruges til at behandle autoimmune tilstande som RA. Efterforskernes centrale hypotese er, at sildenafil er et unikt egnet middel rettet mod endothelial dysfunktion som en ny supplerende CV-forebyggelsesstrategi og immunmodulerende middel ved RA. Specifikt er deres mål at afgøre, om brugen af ​​sildenafil ved RA forbedrer endothelial dysfunktion og aterosklerose biomarkører.

Det foreslåede studie er et fase II, randomiseret dobbeltblindt placebo-kontrolleret crossover-effektivitetsforsøg med 60 RA-patienter, uden kendt historie med CVD, men mindst én traditionel CV-risikofaktor, på stabile baseline doser af RA-medicin; randomiseret 1:1 til at modtage enten sildenafil 50 mg eller placebo oralt én gang dagligt i 3 måneder, med en 2-ugers udvaskning før crossover-fasen i yderligere 3 måneder. Vaskulære undersøgelser valideret til vurdering af endoteldysfunktion og laboratorieundersøgelser for udvalgte aterosklerosebiomarkører vil blive udført ved baseline, 3 måneder før og efter udvaskning og 6 måneder. Uønskede hændelser vil blive indsamlet for at vurdere sikkerheden. De specifikke mål er:

1. For at bestemme, om brug af sildenafil ved RA fører til forbedring af parametre for vaskulær funktion; og bekræfte dens sikkerhedsprofil.
2. For at bestemme, om brug af sildenafil ved RA er forbundet med forbedring af biomarkører for aterosklerose.

Resultaterne af denne undersøgelse vil tjene som foreløbige data for fremtidige større forsøg, der evaluerer sildenafil som en CV-forebyggelsesstrategi ved at reducere endoteldysfunktion ved RA. Det vil give nødvendige data om potentielle fordele ved sildenafil til immunmodulering og CV-forebyggelse i denne højrisikopopulation.