Czy syldenafil poprawia dysfunkcję śródbłonka w reumatoidalnym zapaleniu stawów?

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) wiąże się z 2-krotnie zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD), czego nie można wytłumaczyć wyłącznie tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego; w tym ryzyku prawdopodobnie pośredniczy częściowo ogólnoustrojowy stan zapalny. Rzeczywiście, uważa się, że samo RZS powoduje ryzyko sercowo-naczyniowe równoważne z cukrzycą (DM). Jednak w przeciwieństwie do DM, w RZS brakuje optymalnych strategii zarządzania CV. Pomimo ulepszonych terapii przeciwzapalnych w RZS, różnica w śmiertelności w RZS w porównaniu z populacją ogólną wciąż się powiększa, częściowo z powodu suboptymalnej pierwotnej i wtórnej profilaktyki sercowo-naczyniowej w RZS. Do tej pory nie opublikowano żadnych kontrolowanych badań interwencyjnych dotyczących pierwotnej profilaktyki sercowo-naczyniowej w RZS, pomimo tej wyraźnie pilnej niezaspokojonej potrzeby.

Jednym z wczesnych stadiów aterogenezy jest dysfunkcja śródbłonka, a leki ukierunkowane na jej poprawę są obiecującymi nowymi strategiami zapobiegania CVD. Podstawową cechą dysfunkcji śródbłonka jest upośledzona biodostępność tlenku azotu (NO). Sildenafil poprawia funkcję śródbłonka poprzez zwiększenie sygnalizacji NO poprzez hamowanie fosfodiesterazy-5 (PDE5). Inhibitory PDE5 poprawiają funkcję śródbłonka w nadciśnieniu płucnym i cukrzycy oraz są bezpieczne i dobrze tolerowane u pacjentów z zaburzeniami erekcji i innymi chorobami układu krążenia. Ponadto inhibitory PDE mają właściwości immunomodulujące, które można wykorzystać do leczenia stanów autoimmunologicznych, takich jak RZS. Główną hipotezą badaczy jest to, że syldenafil jest wyjątkowo dopasowanym środkiem ukierunkowanym na dysfunkcję śródbłonka jako nowa, wspomagająca strategia zapobiegania CV i środek immunomodulujący w RZS. W szczególności ich celem jest ustalenie, czy stosowanie syldenafilu w RZS poprawia dysfunkcję śródbłonka i biomarkery miażdżycy.

Proponowane badanie to randomizowane, krzyżowe badanie kliniczne fazy II z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmujące 60 pacjentów z RZS, bez znanej historii CVD, ale z co najmniej jednym tradycyjnym czynnikiem ryzyka CV, przy stałych dawkach wyjściowych leków na RZS; randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie syldenafil w dawce 50 mg lub placebo raz dziennie przez 3 miesiące, z 2-tygodniową przerwą przed fazą zmiany na kolejne 3 miesiące. Badania naczyniowe potwierdzone w ocenie dysfunkcji śródbłonka i badania laboratoryjne dla wybranych biomarkerów miażdżycy zostaną przeprowadzone na początku badania, 3 miesiące przed i po wypłukaniu oraz 6 miesięcy. Zdarzenia niepożądane zostaną zebrane w celu oceny bezpieczeństwa. Cele szczegółowe to:

1. Określenie, czy stosowanie syldenafilu w RZS prowadzi do poprawy parametrów czynności naczyń; i potwierdzić jego profil bezpieczeństwa.
2. Określenie, czy stosowanie sildenafilu w RZS wiąże się z poprawą biomarkerów miażdżycy.

Wyniki tego badania posłużą jako wstępne dane do przyszłych większych badań oceniających syldenafil jako strategię zapobiegania CV poprzez zmniejszenie dysfunkcji śródbłonka w RZS. Dostarczy potrzebnych danych na temat potencjalnych korzyści syldenafilu w immunomodulacji i zapobieganiu CV w tej populacji wysokiego ryzyka.