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Verbessert Sildenafil die endotheliale Dysfunktion bei rheumatoider Arthritis?

20. Juli 2021 aktualisiert von: Kimberly Liang
Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob Sildenafil Parameter der Gefäßfunktion und Blutmarker verbessert, die an der Entwicklung von Herzerkrankungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beteiligt sind.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Rheumatoide Arthritis (RA) ist mit einem zweifach erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) verbunden, das nicht allein durch traditionelle kardiovaskuläre (CV) Risikofaktoren erklärt werden kann; Dieses Risiko wird wahrscheinlich teilweise durch eine systemische Entzündung vermittelt. Tatsächlich wird davon ausgegangen, dass RA selbst ein kardiovaskuläres Risiko mit sich bringt, das dem von Diabetes mellitus (DM) entspricht. Anders als bei DM fehlen jedoch optimale CV-Management-Strategien bei RA. Trotz verbesserter entzündungshemmender Therapien für RA vergrößert sich die Sterblichkeitslücke bei RA im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung immer noch, teilweise aufgrund einer suboptimalen primären und sekundären kardiovaskulären Präventionsversorgung bei RA. Trotz dieses eindeutig dringenden ungedeckten Bedarfs wurden bisher keine kontrollierten Interventionsstudien zur primären kardiovaskulären Prävention bei RA veröffentlicht.

Eines der frühen Stadien der Atherogenese ist die endotheliale Dysfunktion, und Medikamente, die darauf abzielen, diese zu verbessern, sind vielversprechende neue Strategien zur CVD-Prävention. Das grundlegende Merkmal der endothelialen Dysfunktion ist die beeinträchtigte Bioverfügbarkeit von Stickoxid (NO). Sildenafil verbessert die Endothelfunktion, indem es die NO-Signalgebung durch Hemmung der Phosphodiesterase-5 (PDE5) verstärkt. PDE5-Inhibitoren verbessern die Endothelfunktion bei pulmonaler Hypertonie und DM und waren bei Patienten mit erektiler Dysfunktion und anderen kardiovaskulären Komorbiditäten sicher und gut verträglich. Darüber hinaus haben PDE-Inhibitoren immunmodulatorische Eigenschaften, die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie RA eingesetzt werden können. Die zentrale Hypothese der Forscher ist, dass Sildenafil ein einzigartig geeigneter Wirkstoff ist, der auf endotheliale Dysfunktion als neuartige ergänzende CV-Präventionsstrategie und immunmodulatorischer Wirkstoff bei RA abzielt. Ihr Ziel ist es insbesondere festzustellen, ob die Anwendung von Sildenafil bei RA die endotheliale Dysfunktion und die Biomarker für Atherosklerose verbessert.

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Wirksamkeitsstudie der Phase II mit 60 RA-Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Vorgeschichte, aber mit mindestens einem traditionellen kardiovaskulären Risikofaktor, bei stabilen Ausgangsdosen von RA-Medikamenten; 1:1 randomisiert, um entweder Sildenafil 50 mg oder Placebo oral einmal täglich für 3 Monate zu erhalten, mit einer 2-wöchigen Auswaschphase vor der Crossover-Phase für weitere 3 Monate. Vaskuläre Studien, die zur Beurteilung der endothelialen Dysfunktion und Laborstudien für ausgewählte Atherosklerose-Biomarker validiert wurden, werden zu Studienbeginn, 3 Monate vor und nach dem Auswaschen und 6 Monate durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse werden gesammelt, um die Sicherheit zu bewerten. Die spezifischen Ziele sind:

  1. Um festzustellen, ob die Anwendung von Sildenafil bei RA zu einer Verbesserung der Parameter der Gefäßfunktion führt; und sein Sicherheitsprofil zu bestätigen.
  2. Um festzustellen, ob die Anwendung von Sildenafil bei RA mit einer Verbesserung der Atherosklerose-Biomarker verbunden ist.

Die Ergebnisse dieser Studie werden als vorläufige Daten für zukünftige größere Studien dienen, in denen Sildenafil als CV-Präventionsstrategie durch Verringerung der endothelialen Dysfunktion bei RA bewertet wird. Es wird die erforderlichen Daten zum potenziellen Nutzen von Sildenafil für die Immunmodulation und CV-Prävention in dieser Hochrisikopopulation liefern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

25

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
        • University of Pittsburgh

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erfüllt die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 2010 für die Diagnose von RA
  • Ab 18 Jahren
  • Keine bekannte Vorgeschichte von CVD (siehe Ausschlusskriterien)
  • Mindestens ein traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktor (d. h. höheres Alter [Männer ≥ 45 Jahre, Frauen ≥ 55 Jahre], Fettleibigkeit [definiert als Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2], Rauchen, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Familienanamnese von Frühgeborenen [definiert als diagnostiziert bei
  • Bei stabilen Baseline-Dosen von RA-Medikamenten, definiert als keine Dosisänderung innerhalb der letzten 4 Wochen und keine erwarteten Änderungen in den nächsten 6 Monaten
  • Auf nicht mehr als 10 mg Prednison oder Prednison-Äquivalent pro Tag innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Dauer der RA-Erkrankung (ab Symptombeginn) von mehr als 6 Monaten
  • Klinischer Krankheitsaktivitätsindex (CDAI) von > 2,8, aber ≤ 22 (d. h. entweder niedrige oder mäßige Krankheitsaktivität) innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss

Ausschlusskriterien:

  • Alt
  • Schwangere Frau
  • Bekannte CVD in der persönlichen Vorgeschichte (klinische Diagnosen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, perkutane arterielle Verschlusskrankheit, perkutane Koronarintervention oder koronare Bypassoperation)
  • Anwendung von hochdosierten Statinen (z. B. Atorvastatin 40-80 mg/Tag oder Rosuvastatin 20-40 mg/Tag) derzeit oder innerhalb der letzten 3 Monate oder Dosisänderungen von Statinen oder Blutdruckmedikamenten, die die Endothelfunktion (d. h. , Angiotensin-Converting-Enzym [ACE]-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker [ARBs]) innerhalb der letzten 3 Monate. Wenn Sie ein Statin oder ein ACE-I oder ARB einnehmen, sollten in den nächsten 6 Monaten keine Dosisänderungen erwartet werden.
  • Personen mit intrakardialen und intrapulmonalen Shunts, instabilen kardiopulmonalen Zuständen oder Personen unter chronischer Sauerstofftherapie
  • Personen, die Stickoxid-Donatoren, organische Nitrite und Nitrate wie Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin), Natriumnitroprussid, Amylnitrit ("Poppers") einnehmen
  • Schwere Leberfunktionsstörung (Leberfunktionstests > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts) innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl) innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Hypotonie (definiert als Blutdruck [BP]
  • Erbliche degenerative Netzhauterkrankungen (einschließlich genetisch bedingter Erkrankungen der retinalen Phosphodiesterasen)
  • Personen, die bereits (oder innerhalb von 3 Monaten) Sildenafil oder andere PDE-Hemmer (z. B. Tadalafil, Vardenafil) einnehmen
  • Personen, die keine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgeben können
  • Schwere Hypertonie (BD >170/110)
  • Personen mit HIV/AIDS

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Anfängliches Sildenafil
Sildenafil 50 mg p.o. einmal täglich für die ersten 3 Monate, dann nach 2-wöchiger Auswaschphase, Placebo p.o. einmal täglich für 3 Monate
Arzneimittel: Sildenafil
Sildenafil 50 mg einmal täglich
Andere Namen:
  • Viagra
  • Revision
Sonstiges: Placebo
Placebo einmal täglich mit derselben Größe, Form, Farbe und Textur wie Sildenafil 50 mg Pille
Placebo-Komparator: Anfängliches Placebo
Placebo oral einmal täglich für die ersten 3 Monate, dann nach 2-wöchiger Auswaschung, Sildenafil 50 mg oral einmal täglich für 3 Monate
Arzneimittel: Sildenafil
Sildenafil 50 mg einmal täglich
Andere Namen:
  • Viagra
  • Revision
Sonstiges: Placebo
Placebo einmal täglich mit derselben Größe, Form, Farbe und Textur wie Sildenafil 50 mg Pille

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der durch den Brachialarterienfluss vermittelten Dilatation (FMD) ohne Nitroglycerin nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Die Methoden zur Beurteilung der Endothelfunktion mittels FMD werden gemäß den Richtlinien durchgeführt. Unter Verwendung von Duplex-Ultraschall mit einem hochauflösenden Linear-Array-Schallkopf wird die Differenz zwischen dem maximalen Brachialarteriendurchmesser (BAD) nach Okklusion und dem Ausgangsdurchmesser berechnet und als Prozentsatz (%BAD) ausgedrückt. Im Allgemeinen stellen %BAD-Werte unter 5–7 % eine endotheliale Dysfunktion dar, die mit CV-Risikofaktoren, zukünftigen CVD und Mortalität assoziiert ist.
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung des LnRHI des peripheren arteriellen Tonus (PAT) gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Die mit dem EndoPAT 2000-Gerät gemessene PAT ist eine nicht-invasive Methode zur Beurteilung der Endothelfunktion. Es handelt sich um eine standardisierte, schnelle und einfach anzuwendende Methode, die mit mehreren traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren korreliert und auf Interventionen anspricht. PAT ist ein validiertes alternatives Maß zur brachialarteriellen FMD bei der Beurteilung der Endothelfunktion und ist weniger bedienerabhängig als FMD. FMD misst direkt die Dilatationsfähigkeit der Arterie mit großen Leitungen, während PAT die Hyperämie der Flussreaktion misst, die mit der Endothelfunktion kleiner Arterien der Mikrozirkulation zusammenhängt. PAT misst Endothel-vermittelte Veränderungen des Gefäßtonus mithilfe von Biosensoren, die an den Fingerspitzen angebracht werden. Das halbautomatisch berechnete Ergebnis (Reactive Hyperemia Index) ist ein Index der Endothelfunktion. LnRHI ist ein Index für reaktive Hyperämie nach natürlicher logarithmischer Transformation mit einem passenden Cutoff: Normal: LnRHI > 0,51 und Abnormal: LnRHI
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Änderung von hsCRP gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Hochempfindliches CRP (hsCRP), gemessen mit klinischen Standardlaborprotokollen
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung der ESR gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Erythrozytensedimentationsrate (ESR) gemessen unter Verwendung von klinischen Standardlaborprotokollen
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Änderung der Anzahl der Teilnehmer mit nachweisbarem IL-6 nach 3 Monaten gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Interleukin (IL)-6, gemessen mit ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) (pg/ml). Da nur sehr wenige Probanden nachweisbare IL-6-Spiegel aufwiesen, gibt die Ergebnismessung die Anzahl der Teilnehmer mit nachweisbaren IL-6-Spiegeln und nicht die mittleren Werte an.
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber Baseline in RF nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Rheumafaktor (RF) gemessen mit klinischen Standardlaborprotokollen
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in CCP nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Antizyklischer citrullinierter Peptid-Antikörper (CCP), gemessen unter Verwendung von klinischen Standardlaborprotokollen. Beachten Sie, dass die universelle Maßeinheit für CCP „Einheiten“ ist.
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in E-Selectin nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Leukozyten-Adhäsionsmolekül E-Selectin, gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in ICAM-1 nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Interzelluläres Adhäsionsmolekül (ICAM)-1 gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in VCAM-1 nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM)-1, gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Änderung von CD40L gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
CD40-Ligand (CD40L), gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in MMP-9 nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9), gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in MPO nach 3 Monaten
Zeitfenster: Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Myeloperoxidase (MPO), gemessen mit Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)
Baseline und nach 3 Monaten Einnahme des Studienmedikaments (d. h. entweder 3 Monate vor der Auswaschung oder 6 Monate, je nach Gruppenzuordnung)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)
Zeitfenster: 6 Monate und 2 Wochen ab Baseline-Besuch
Zu den SUE gehören Tod, Krankenhausaufenthalt oder verlängerter bestehender Krankenhausaufenthalt, lebensbedrohliche, anhaltende oder erhebliche Behinderung, Geburtsfehler/angeborene Anomalien oder medizinisch bedeutsame Ereignisse.
6 Monate und 2 Wochen ab Baseline-Besuch
Unerwünschte Ereignisse (AE) im Zusammenhang mit der Behandlung
Zeitfenster: 6 Monate und 2 Wochen ab Baseline-Besuch
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Sildenafil können unter anderem Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Verdauungsstörungen oder Sehstörungen sein.
6 Monate und 2 Wochen ab Baseline-Besuch

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Kimberly Liang

Ermittler

  • Hauptermittler: Kimberly P Liang, MD, University of Pittsburgh

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. April 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

4. Juni 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Juli 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. September 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. September 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. August 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. Juli 2021

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PRO14120209

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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